Proyecto 523 ( en chino : 523项目) [1] es el nombre en clave de un proyecto militar secreto de 1967 de la República Popular China para encontrar medicamentos contra la malaria . [2] El proyecto, que recibió su nombre por la fecha de lanzamiento, el 23 de mayo, abordó la malaria , una amenaza importante en la guerra de Vietnam . A instancias de Ho Chi Minh , primer ministro de Vietnam del Norte , Zhou Enlai , el primer ministro de la República Popular China , convenció a Mao Zedong , presidente del Partido Comunista Chino , para que iniciara el proyecto masivo "para mantener a las tropas de los aliados listas para el combate", como se indica en las actas de la reunión . Se reclutaron más de 500 científicos chinos. El proyecto se dividió en tres corrientes. [3] La que investigaba la medicina tradicional china descubrió y condujo al desarrollo de una clase de nuevos medicamentos contra la malaria llamados artemisininas . [3] [4] El Proyecto 523 , lanzado durante la Revolución Cultural y que duró toda ella , finalizó oficialmente en 1981.
Por su alta eficacia, seguridad y estabilidad, las artemisininas como el artemeter y el artesunato se convirtieron en los fármacos de elección para tratar la malaria falciparum . La Organización Mundial de la Salud aboga por sus fármacos combinados y los incluye en su Lista de Medicamentos Esenciales . Entre los científicos del proyecto, Zhou Yiqing y su equipo del Instituto de Microbiología y Epidemiología de la Academia China de Ciencias Médicas Militares, fueron galardonados con el Premio al Inventor Europeo de 2009 en la categoría "Países no europeos" por el desarrollo de Coartem (fármaco combinado artemeter-lumefantrina). [5] Tu Youyou del Centro de Investigación Qinghaosu, Instituto de Materia Médica China, Academia de Medicina Tradicional China (ahora Academia China de Ciencias Médicas Tradicionales Chinas), recibió tanto el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey 2011 como el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 por su papel en el descubrimiento de la artemisinina. [6]
La Guerra de Vietnam se libró entre Vietnam del Norte (con el apoyo de países comunistas como la Unión Soviética y China) y Vietnam del Sur (con el apoyo de Estados Unidos y sus aliados). Los conflictos comenzaron en 1954 y se convirtieron en batallas a gran escala en 1961. [7] Aunque en una mejor posición de guerra, el Ejército Popular de Vietnam (Ejército de Vietnam del Norte) y sus aliados en el Sur, el Viet Cong , sufrieron una creciente mortalidad debido a las epidemias de malaria . En algunos campos de batalla, la enfermedad reduciría las fuerzas militares a la mitad y, en casos graves, incapacitaría al 90% de las tropas. [8] El primer ministro norvietnamita, Ho Chi Minh, pidió ayuda médica al primer ministro chino Zhou Enlai. El año anterior, el presidente del partido Mao Zedong había introducido la Revolución Cultural , durante la cual cerraría escuelas y universidades y desterraría a científicos e intelectuales. [9] [10] Mao tomó en serio la petición de Ho y aprobó un proyecto militar. El 23 de mayo de 1967, se reunieron unos seiscientos científicos. Entre ellos se encontraban militares, científicos y médicos de medicina occidental y tradicional china . La reunión marcó el inicio del programa de investigación militar, que recibió el nombre en código de Proyecto 523, por la fecha (23 de mayo) de su lanzamiento. [2] El proyecto se dividió en tres corrientes principales, una para el desarrollo de compuestos sintéticos, otra para estudios clínicos (o control de infecciones ) [3] y otra para investigar la medicina tradicional china. [11] Clasificado como una misión estatal de alto secreto, el proyecto en sí salvó a muchos científicos de las atrocidades de la Revolución Cultural. [8]
Como estrategia de primera línea, se les dieron a las tropas drogas sintéticas. Se probaron en el campo de batalla combinaciones de drogas que usaban pirimetamina y dapsona , pirimetamina y sulfadoxina , y sulfadoxina y fosfato de piperaquina . [12] Debido a que estas drogas tenían efectos adversos graves, [8] el enfoque principal fue examinar las medicinas tradicionales chinas y buscar nuevos compuestos. La primera droga de interés fue chángshān (常山), un extracto de las raíces de Dichroa febrifuga representado en el Shennong Ben Cao Jing . Otro candidato temprano fue huanghuahao (ajenjo dulce o Artemisia annua ). Estas dos plantas se convirtieron en un gran éxito en la farmacología moderna. [13] [14] [15]
El primer interés se centró en el chángshān, el extracto de raíz de Dichroa febrifuga . En la década de 1940, los científicos chinos habían demostrado que era eficaz contra diferentes especies de Plasmodium . [16] Los científicos estadounidenses aislaron la febrifugina como su principal compuesto activo antipalúdico. [17] Los científicos del proyecto confirmaron la actividad antipalúdica, pero la encontraron inadecuada para el uso humano debido a su abrumadora potencia y toxicidad, superando a la de la quinina . [18] Después del proyecto, el compuesto permaneció bajo investigación, con intentos de descubrir derivados adecuados, [19] [20] [21] entre los cuales la halofuginona es un fármaco eficaz contra la malaria, el cáncer, la fibrosis y las enfermedades inflamatorias. [22]
El libro Zhouhou Beiji Fang ( chino : 《肘後備急方》 ; lit. ''El manual de recetas para emergencias'') del médico chino del siglo IV Ge Hong describió el extracto de Artemisia annua , llamado qinghao , como un tratamiento para la fiebre palúdica. [23] Tu Youyou y su equipo fueron los primeros en investigar. En 1971 descubrieron que su extracto de las hojas secas (recolectadas de Beijing) no indicaba ninguna actividad antipalúdica. [4] Tras una lectura cuidadosa de la descripción de Ge, cambiaron su método de extracción de usar hojas frescas a baja temperatura. Ge describe explícitamente la receta como: "qinghao, un manojo, tome dos sheng [2 × 0,2 L] de agua para remojarlo, escúrralo, tome el jugo, ingiera en su totalidad". [1] Siguiendo los hallazgos de los científicos del Instituto de Farmacología de Yunnan, descubrieron que sólo la muestra de planta fresca recolectada en la provincia de Sichuan produciría el compuesto activo. [3] Elaboraron el extracto purificado en comprimidos , que mostraron una actividad muy baja. Pronto se dieron cuenta de que el compuesto era muy insoluble y lo elaboraron en cápsulas . El 4 de octubre de 1971 trataron con éxito la malaria en ratones experimentales (infectados con Plasmodium berghei ) y monos (infectados con Plasmodium cynomolgi ) utilizando el nuevo extracto. [4]
En agosto de 1972 informaron de un ensayo clínico en el que se curaron 21 pacientes de malaria. En 1973, los científicos de Yunnan y los del Instituto de Farmacología de Shandong obtuvieron de forma independiente el compuesto antipalúdico en forma cristalina y lo llamaron huanghaosu o huanghuahaosu , [3] que finalmente pasó a llamarse qinghaosu (que más tarde se popularizaría como "artemisinina", por el nombre botánico). [12] El mismo año, Tu sintetizó el compuesto dihidroartemisinina a partir del extracto. Este compuesto era más soluble y potente que el compuesto nativo. Posteriormente, otros científicos sintetizaron otros derivados de la artemisinina, de los cuales los más importantes son el artemeter y el artesunato . [24] Todos los ensayos clínicos realizados en ese momento confirmaron que las artemisininas son más eficaces que los medicamentos antipalúdicos convencionales, como la cloroquina y la quinina. [12] Un grupo de científicos de Shanghái, entre ellos el químico Wu Yulin, determinó la estructura química de la artemisinina en 1975 y la publicó en 1977, cuando se levantaron las normas de secreto. [3] Las artemisininas se convirtieron en los fármacos antipalúdicos más potentes, seguros y de acción más rápida, [25] recomendados por la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento de diferentes tipos de malaria. [26]
El Proyecto 523 también dio lugar al descubrimiento de fármacos sintéticos como la pironaridina en 1973, la lumefantrina en 1976 y la naftoquina en 1986. Todos ellos son fármacos antipalúdicos y todavía se utilizan en la terapia de combinación con artemisinina. [12]
Después de la caída de Saigón el 30 de abril de 1975, poniendo fin a la guerra de Vietnam, el propósito militar del Proyecto 523 disminuyó. Los investigadores no podían publicar sus hallazgos, pero podían compartir sus trabajos dentro de los grupos de trabajo. La primera publicación en inglés (y por lo tanto circulada fuera de China) fue en la edición de diciembre de 1979 del Chinese Medical Journal , escrita simplemente por el Grupo de Investigación Coordinadora de Antimalaria de Qinghaosu. [27] Esto atrajo la colaboración con el Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales (TDR), patrocinado por el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia , el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo , el Banco Mundial y la OMS, pero la investigación permaneció cerrada a los científicos no chinos. A principios de los años 1980, la investigación prácticamente se había detenido y el proyecto se dio por terminado oficialmente en 1981. [8] El TDR aprovechó esta oportunidad para organizar la primera conferencia internacional en Beijing sobre la artemisinina y sus variantes en 1981. Con el apoyo de la OMS, el Ministerio de Salud chino estableció el Comité Directivo Nacional Chino para el Desarrollo de Qinghaosu y sus Derivados para continuar los importantes logros del Proyecto 523. [8]
La primera colaboración internacional fue entre Keith Arnold de la Roche Far East Research Foundation, Hong Kong, y los investigadores chinos Jing-Bo Jiang, Xing-Bo Guo, Guo-Qiao Li y Yun Cheung Kong. [28] Hicieron su primera publicación internacional en 1982 en The Lancet , en la que informaron sobre la eficacia comparativa de la artemisinina y la mefloquina en el Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina . [29] Arnold estuvo entre los que desarrollaron la mefloquina en 1979 y planeaba probar el nuevo fármaco en China. Él y su esposa Moui se convirtieron en las personas más importantes en traducir el relato histórico del Proyecto 523 y llevarlo al reconocimiento internacional. [30] La División de Terapéutica Experimental del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed , bajo el Ejército de los Estados Unidos , fue la primera en producir artemisinina y sus derivados fuera de China. Su producción allanó el camino para el éxito comercial. [31]
El artemeter era más prometedor como fármaco clínico que su molécula madre, la artemisinina. En 1981, el Comité Directivo Nacional para el Desarrollo de Qinghaosu (artemisinina) y sus Derivados autorizó a Zhou Yiqing , que trabajaba en el Instituto de Microbiología y Epidemiología de la Academia China de Ciencias Médicas Militares , a trabajar en el artemeter. [32] Zhou demostró que el artemeter combinado con otro antipalúdico, la lumefantrina, era el más potente de todos los fármacos antipalúdicos. Trabajó solo durante cuatro años, y Ning Dianxi y su equipo se unieron a Zhou en 1985. Descubrieron que en los ensayos clínicos, la tableta combinada tenía una tasa de curación de la malaria grave de más del 95%, incluso en zonas donde se experimenta resistencia a múltiples fármacos. [33] Solicitaron la patente en 1991, pero la recibieron recién en 2002. En 1992, la registraron como un nuevo fármaco en China. Al darse cuenta de esto, Novartis firmó un pacto para la producción en masa. En 1999, Novartis obtuvo los derechos de licencia internacionales y le dio el nombre de marca Coartem. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el medicamento en 2009. [34]
antipalúdicos existentes), el grupo de medicina china (que buscaba literatura, se comunicaba con la gente para encontrar recetas y recolectaba muestras de hierbas) y el grupo de síntesis química (que realizaba el trabajo de síntesis de nuevos medicamentos en cooperación con compañías farmacéuticas).
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