Subclase de antígenos HLA-D que constan de cadenas alfa y beta
El HLA-DR es un receptor de superficie celular de clase II del MHC codificado por el complejo de antígeno leucocitario humano en la región 6p21.31 del cromosoma 6. El complejo de HLA-DR ( Antígeno leucocitario humano – isotipo DR ) y péptido, generalmente de entre 9 y 30 aminoácidos de longitud, constituye un ligando para el receptor de células T (TCR). Los HLA ( antígenos leucocitarios humanos ) se definieron originalmente como antígenos de superficie celular que median la enfermedad de injerto contra huésped . La identificación de estos antígenos ha llevado a un mayor éxito y longevidad en el trasplante de órganos.
Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). [1] La buena compatibilidad de estos antígenos entre el huésped y el donante es fundamental para lograr la supervivencia del injerto.
El HLA-DR también está involucrado en varias enfermedades autoinmunes, susceptibilidad a enfermedades y resistencia a enfermedades. También está estrechamente vinculado al HLA-DQ y esta vinculación a menudo dificulta la identificación del factor más causal de la enfermedad.
Las moléculas HLA-DR se regulan positivamente en respuesta a la señalización. En caso de infección, el péptido (como el péptido de la enterotoxina I estafilocócica) se une a una molécula DR y se presenta a unos pocos de los numerosos receptores de células T que se encuentran en las células T auxiliares. Estas células se unen a los antígenos en la superficie de las células B, estimulando la proliferación de células B.
Función
Ilustración del receptor DR que presenta el antígeno al TCR en la célula T colaboradora
La función principal de HLA-DR es presentar antígenos peptídicos, potencialmente de origen extraño, al sistema inmunológico con el fin de provocar o suprimir respuestas de células T (auxiliares) que eventualmente conducen a la producción de anticuerpos contra el mismo antígeno peptídico. Las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células B y células dendríticas ) son las células en las que se encuentran típicamente los DR. El aumento de la abundancia del "antígeno" DR en la superficie celular suele ser una respuesta a la estimulación y, por lo tanto, el DR también es un marcador de estimulación inmunológica.
Estructura
El HLA-DR es un heterodímero αβ , un receptor de superficie celular , cada subunidad del cual contiene dos dominios extracelulares, un dominio que abarca la membrana y una cola citoplasmática. Tanto las cadenas α como β están ancladas en la membrana. El dominio N-terminal de la proteína madura forma una hélice alfa que constituye la parte expuesta del surco de unión, la región citoplasmática C-terminal interactúa con la otra cadena formando una lámina beta debajo del surco de unión que se extiende hasta la membrana celular. La mayoría de las posiciones de contacto de los péptidos están en los primeros 80 residuos de cada cadena.
Genética
La genética de HLA-DR es compleja. HLA-DR está codificada por varios loci y varios "genes" de diferente función en cada locus. La cadena α de DR está codificada por el locus HLA-DRA . A diferencia de los otros loci DR, no existe variación funcional en los productos del gen DRA maduro. (Nota: consulte la tabla Número de alelos variantes de loci HLA-DR : reduce las posibles combinaciones funcionales de ~1400 a ~400 ([la tabla no es exacta porque se agregan nuevos alelos continuamente; no todos los alelos nuevos son variantes funcionales de las subunidades maduras]).
ligando (péptido enterotoxina estafilocócica 1-C:pkyvkqntlklat) dentro del bolsillo de unión de DR αβ 101
La cadena β DR [3] está codificada por 4 loci, sin embargo no más de 3 loci funcionales están presentes en un solo individuo, y no más de dos en un solo cromosoma. A veces un individuo puede poseer solo 2 copias del mismo locus, DRB1*. El locus HLA-DRB1 es ubicuo y codifica una gran cantidad de productos génicos funcionalmente variables ( HLA-DR1 a HLA-DR17 ). El locus HLA-DRB3 codifica la especificidad HLA-DR52 , es moderadamente variable y está asociado de forma variable con ciertos tipos HLA-DRB1 . El locus HLA-DRB4 codifica la especificidad HLA-DR53 , tiene alguna variación y está asociado con ciertos tipos HLA-DRB1 . El locus HLA-DRB5 codifica la especificidad HLA-DR51 , que normalmente es invariable y está vinculada a los tipos HLA-DR2 .
El desequilibrio de ligamiento existe para muchos tipos de DR-DQ .
Problemas de nomenclatura. Algunos estudios más antiguos pueden referirse a DR15 o 16 como DR2 y a DQ5 y DQ6 como DQ1, por lo que un haplotipo DR2-DQ1 generalmente se refiere a DR15-DQ6, pero podría referirse a DR16-DQ5. DR5 se utiliza para referirse a DR11 y DR12, en cuyo caso podría usarse DQ3. En estos casos, DQ3 casi siempre se puede interpretar como DQ7, pero DR5 es más a menudo DR11 y con menos frecuencia DR12. Existen problemas similares para DR6 frente a DR13 y DR14. DR6-DQ1 puede referirse a DR13-DQ6 o con menos frecuencia a DR14-DQ5, pero DR6-DQ3 o DR6-DQ7 generalmente se refieren a DR13-DQ7. Incluso la literatura más antigua tiene designaciones más confusas. Al observar el cambio de asociación de la enfermedad con la mejora de las pruebas, podemos ver cómo la nomenclatura de HLA ha evolucionado con el tiempo.
Evolución y frecuencias alélicas
Existe un alto nivel de diversidad alélica en el locus HLA DRB1, que ocupa el segundo lugar después del locus HLA-B en cuanto a número de variantes alélicas. Estos dos locus presentan la tasa de variación de secuencia más alta dentro del genoma humano. Esto significa que el HLA-DRB1 está evolucionando rápidamente, mucho más rápidamente que casi todos los demás locus que codifican proteínas. Gran parte de la variación en el HLA DRB1 se produce en las posiciones de contacto de los péptidos en el surco de unión, como resultado, muchos de los alelos alteran la forma en que el DR se une a los ligandos peptídicos y cambia el repertorio al que cada receptor puede unirse. Esto significa que la mayoría de los cambios son de naturaleza funcional y, por lo tanto, están sujetos a selección. En la región HLA, los genes están sujetos a selección heterocigótica o de equilibrio, aunque ciertos alelos parecen estar sujetos a selección positiva o negativa, ya sea en el pasado o en el presente.
El HLA generalmente evoluciona a través de un proceso de conversión genética , que es una forma de recombinación genética de corta distancia o "abortada" . Los motivos funcionales en los genes se intercambian para formar nuevos alelos y, con frecuencia, nuevas isoformas DR funcionalmente diferentes . El HLA-DR representa un ejemplo extremo de esto. Un estudio de los loci ligados al cromosoma X revela que la mayoría de los loci humanos han experimentado fijación en los últimos 600.000 años, y los loci diploides han experimentado una proporción significativa de fijación en ese período de tiempo.
El nivel de ramificación profunda en los loci ligados al cromosoma X indica que los loci estaban cerca de la fijación o se fijaron al final del cuello de botella de la población humana hace 100.000 a 150.000 años. El locus HLA-DR representa una excepción importante a esta observación. [5] Con base en la distribución de los principales grupos en la población humana, es posible afirmar que más de una docena de variantes principales sobrevivieron al cuello de botella de la población. Esta observación está respaldada por el concepto de un coeficiente de selección heterocigoto que opera en el HLA-DR, y en el locus HLA-DRB1 en mayor grado en relación con HLA-DQB1 y HLA-DPB1 . La mayoría de los alelos HLA actualmente presentes en la población humana se pueden explicar por la conversión genética entre estos tipos ancestrales antiguos, [6] algunos de los cuales persisten en la población actual.
Serogrupos
La siguiente tabla proporciona enlaces a subpáginas con información sobre la distribución, el vínculo genético y la asociación de enfermedades para los serogrupos HLA-DR.
Enlace DRB entre locus
DRB1 está vinculado con otros loci DRB de cuatro maneras.
Referencias
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