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Deficiencia de folato cerebral

La deficiencia de folato cerebral es una afección en la que las concentraciones de 5-metiltetrahidrofolato son bajas en el cerebro , medidas en el líquido cefalorraquídeo, a pesar de ser normales en la sangre. [3] Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 24 meses de edad. [3] [2] Sin tratamiento, puede haber un tono muscular deficiente, problemas de coordinación, dificultad para hablar y convulsiones . [3]

Una de las causas de la deficiencia de folato cerebral es una mutación en un gen responsable del transporte de folato, específicamente FOLR1 . [2] [4] Esto se hereda de manera autosómica recesiva . [2] Otras causas parecen ser el síndrome de Kearns-Sayre [5] y los autoanticuerpos contra el receptor de folato . [6] [7] [8]

En el caso de las personas con la mutación FOLR1 , incluso cuando la deficiencia sistémica se corrige con folato, la deficiencia cerebral persiste y debe tratarse con ácido folínico . El éxito depende del inicio temprano del tratamiento y de su duración. [9] [3] En la literatura médica se han descrito menos de 20 casos de personas con el defecto FOLR1. [2]

Signos y síntomas

Tomografía computarizada cerebral a los 4 años. Las flechas rojas muestran calcificaciones cerebrales (A) y anomalías difusas de la sustancia blanca (B). Tomado de Mafi et al., 2020 [10]

Los niños con la mutación FOLR1 nacen sanos. Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 24 meses de edad. Los síntomas empeoran con el tiempo. Sin tratamiento, puede haber un tono muscular deficiente, problemas de coordinación, problemas para hablar y convulsiones. [2] [3] Además, pueden aparecer signos de retraso psicomotor, trastornos del sueño, ataxia cerebelosa y retraso en el desarrollo del crecimiento de la cabeza. Alrededor de los tres años, pueden desarrollarse trastornos visuales y puede producirse pérdida auditiva neurosensorial alrededor de los seis años. [11] En los niños con deficiencia de folato cerebral, el líquido cefalorraquídeo muestra niveles bajos de 5MTHF y puede producirse una pérdida de materia blanca en el cerebro (leucodistrofia). Como resultado de los niveles reducidos de 5MTHF, el niño experimenta niveles bajos de folato de vitamina B. [12]  Existe una incapacidad para que el 5MTHF se transporte a través de la barrera hematoencefálica, lo que da lugar a síntomas de convulsiones, retraso en el procesamiento cognitivo y motor y características autistas. [13]

Causas

Una de las causas de la deficiencia de folato cerebral se debe a una mutación genética en el gen FOLR1 . Se hereda de forma autosómica recesiva . [2] La mutación del gen FOLR1 provoca una incapacidad para producir la proteína FRA. [12] Más comúnmente, la CFD implica el mal funcionamiento y la alteración del receptor de folato alfa (FRA). Una forma en que el FRA puede verse alterado es mediante la unión de los autoanticuerpos, lo que provoca una disfunción en el receptor. Además, una enfermedad mitocondrial puede afectar al funcionamiento del receptor de folato alfa. Para que el receptor funcione correctamente, se requiere energía de las mitocondrias. El folato debe transportarse activamente al cerebro, por lo que el ATP de las mitocondrias es esencial. Si el individuo tiene una enfermedad mitocondrial, el FRA podría carecer de la energía adecuada, lo que da como resultado la deficiencia de folato en el cerebro. [12]

Otras causas parecen ser el síndrome de Kearns-Sayre [5] y los autoanticuerpos contra el receptor de folato . [6] [7] [8] Además, la deficiencia cerebral secundaria de folato puede desarrollarse en pacientes con otras afecciones. Por ejemplo, puede desarrollarse en la deficiencia de AADC a través del agotamiento de los donantes de metilo, como SAM y 5-MTHF , por O-metilación de las cantidades excesivas de L-dopa presentes en los pacientes. [14] [15]

Tratamiento

En las personas con la mutación FOLR1 , incluso cuando la deficiencia sistémica se corrige con folato, la deficiencia cerebral permanece y debe tratarse con ácido folínico . El ácido folínico es una forma metabólicamente activa de folato que se puede introducir fácilmente en el ciclo del folato. Una dosis típica que se administra a los niños es de 0,5 a 1 mg/kg al día, pero la dosis se puede aumentar dependiendo de la gravedad de los síntomas y la edad del niño. Con el tiempo, el tratamiento con ácido folínico ha demostrado reducir una variedad de síntomas de CFD. El tratamiento con ácido folínico puede conducir a mejoras en la marcha, el habla, las habilidades interpersonales y la reducción de las convulsiones . [16] El éxito depende del inicio temprano del tratamiento. [9] Comenzar el tratamiento con ácido folínico antes de los seis años es más ventajoso para el niño con CFD. Si el tratamiento se inicia después de los seis años, sus resultados no son tan efectivos. [16] El tratamiento requiere tomar ácido folínico durante un período de tiempo significativo. [3] En la literatura médica se han descrito menos de 20 personas con el defecto FOLR1 . [2] El tratamiento con dosis farmacológicas de ácido folínico también ha conducido a la reversión de algunos síntomas en niños diagnosticados con deficiencia cerebral de folato y que dieron positivo en las pruebas de autoanticuerpos contra el receptor alfa de folato. [17]

Cifras

Metabolismo del ácido fólico y transporte de 5-MTHF a través del epitelio del plexo coroideo en el cerebro. Las flechas rojas y las cruces rojas indican la vía alternativa inducida por la deficiencia de FRα. Las flechas azules indican los efectos del tratamiento con ácido folínico. CLAVES: 5-MTHF: 5-metilentetrahidrofolato; B6: vitamina B6; B12: vitamina B12; LCR: líquido cefalorraquídeo; DHFR: dihidrofolato reductasa; FRα: receptor de folato alfa; Gly: glicina; GSH: estados reducidos de glutatión; GSSG: estados oxidados de glutatión; MS: metionina sintasa; MTHFD: metilentetrahidrofolato deshidrogenasa; MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa; MTHFS: metilentetrahidrofolato sintetasa; PC: fosfatidilcolina; PCFT: transportador de folato acoplado a protones; PI: fosfatidilinositol; RFC: transportador de folato reducido; SAH: S-adenosil homocisteína; SAM: S-adenosil-metionina; Ser: serina; SHMT: serina-hidroximetiltransferasa; SM: esfingomielina. Figura 1 de Mafi et al., 2020. [10]
Probable mecanismo por el cual el ácido fólico impide la entrada de 5-MTHF al sistema nervioso central en individuos vulnerables. De Tomoyuki Akiyama et al., 2022. [18] "Transporte de compuestos de folato desde el intestino hasta el cerebro e inhibición competitiva del transporte de 5MTHF por FA. La conversión de FA a 5MTHF es limitada en el intestino y es manejada principalmente por DHFR en el hígado, aunque su actividad enzimática es baja en humanos. Por el contrario, el ácido folínico se metaboliza eficientemente a 5MTHF en el intestino y el hígado. Cuando se toma una cantidad excesiva de FA, no puede ser reducida completamente por DHFR en el hígado y el FA no metabolizado aparece en el plasma. Debido a que FA tiene mayor afinidad por FR1 expresado en el plexo coroideo que 5MTHF, puede actuar como un inhibidor competitivo contra el transporte de 5MTHF desde el plasma al LCR. Además, FA no puede metabolizarse a 5MTHF de manera eficiente en el cerebro con una actividad de DHFR extremadamente baja. Por lo tanto, la ingesta excesiva de FA puede conducir a un suministro menos efectivo de 5MTHF al cerebro en comparación con el de la suplementación con ácido folínico. Las flechas discontinuas indican reacciones enzimáticas de más de un paso.
5MTHF, ácido 5-metiltetrahidrofólico ; LCR, líquido cefalorraquídeo ; DHFR, dihidrofolato reductasa ; FA, ácido fólico; FR1, receptor de folato 1; MTHFR, metilentetrahidrofolato reductasa ; THF, tetrahidrofolato "

Véase también

Enlaces externos

Referencias

  1. ^ "Deficiencia de folato cerebral". rarediseases.info.nih.gov . Archivado desde el original el 8 de enero de 2019 . Consultado el 7 de enero de 2019 .
  2. ^ abcdefghij «Deficiencia de transporte de folato cerebral». Genetics Home Reference . Consultado el 7 de enero de 2019 .
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