La desdiferenciación (pronunciada dē-ˌdi-fə-ˌren-chē-ˈā-shən) es un proceso transitorio mediante el cual las células se vuelven menos especializadas y regresan a un estado celular anterior dentro del mismo linaje . [1] Esto sugiere un aumento en la potencia celular , lo que significa que, después de la desdiferenciación, una célula puede poseer la capacidad de volver a diferenciarse en más tipos de células que antes de la desdiferenciación. [2] Esto contrasta con la diferenciación , donde surgen diferencias en la expresión genética , la morfología o la fisiología en una célula, lo que hace que su función sea cada vez más especializada. [3]
La pérdida de especialización observada en la desdiferenciación se puede observar a través de cambios en la expresión genética, la fisiología, la función dentro del organismo, la actividad proliferativa o la morfología. Si bien puede inducirse en un laboratorio mediante procesos como la reprogramación directa y la producción de células madre pluripotentes inducidas , los procesos de desdiferenciación endógena también existen como un componente de los mecanismos de curación de heridas .
Se pueden encontrar referencias a la desdiferenciación ya en 1915, cuando Charles Manning Child describió la desdiferenciación como un “regreso o acercamiento a la condición embrionaria o indiferenciada”. [4] Si bien la investigación de Manning se centró en las plantas, ayudó a establecer las bases para nuestra comprensión moderna de la desdiferenciación y la plasticidad celular. Así como las células vegetales responden a una lesión formando callos mediante desdiferenciación, algunos modelos animales desdiferencian sus células para formar blastema , que son análogos a los callos de las plantas, después de la amputación de una extremidad.
En la década de 1940, CH Waddington creó el "paisaje epigenético", [5] una representación esquemática del destino celular desde tipos de células menos diferenciadas hasta tipos de células más diferenciadas. Aquí, el concepto de una canica que se mueve cuesta abajo a través de varios caminos se utiliza para representar la toma de decisiones y la potencia celular , visualizando así cómo las células pueden tomar diferentes caminos de diferenciación para alcanzar un estado final. La desdiferenciación estaría representada por la canica moviéndose cuesta arriba a través de los caminos que ya ha tomado hasta que se asienta en algún lugar por encima del lugar más cuesta abajo.
En nuestra comprensión actual de la desdiferenciación, persisten algunas controversias a la hora de definir los límites de su definición. Algunos afirman que la desdiferenciación se limita estrictamente al mismo linaje celular del que deriva. Sin embargo, otros dicen que puede usarse para describir un aumento general de la potencia celular. [2]
El mecanismo por el cual se produce la desdiferenciación no ha sido completamente esclarecido. [6] Se encuentra que las vías que se analizan a continuación están estrechamente relacionadas con la desdiferenciación y la regeneración en algunas especies. Debido a que no se ha dilucidado ninguna vía como necesaria para toda desdiferenciación y regeneración, el mecanismo puede funcionar de manera diferente en diferentes especies.
Para la desdiferenciación, los genes de la matriz extracelular desempeñan un papel importante. [6] Por ejemplo, MMP, [7] la metaloproteinasa de la matriz, ha mostrado una actividad regulada positivamente durante las primeras etapas de la regeneración de las extremidades. [6] [7] Las metaloproteinasas de matriz son responsables de la degradación de proteínas tanto de matriz como de fuera de la matriz. [7] MMP degrada proteínas en la matriz extracelular [1] de una célula, lo que resulta en la desestabilización de la identidad celular diferenciada. [6] [7]
Sin embargo, los marcadores seleccionados para representar la desdiferenciación pueden diferir según el tejido y los tipos de células que se estén estudiando. Por ejemplo, en los miotubos de ratones , la desdiferenciación está marcada por una expresión disminuida de miogenina , una proteína presente en los miotubos diferenciados. [8]
Algunas de las vías que han mostrado interacción en la desdiferenciación son MSX1 , Notch 1 , BMP y Wnt /β-Catenin.
MSx1 [2], un gen que es miembro de la familia homeobox [3], codifica un represor transcripcional que puede prevenir la diferenciación en tipos de células progenitoras epiteliales y mesenquimales [4]. Este represor sería capaz de mantener las células indiferenciadas durante el desarrollo. Los niveles reducidos de expresión de Msx1 dieron como resultado una incapacidad para regenerar colas de renacuajo. [9]
Las proteínas morfogénicas óseas (BMP [5]) son un grupo de moléculas de señalización implicadas en el crecimiento y desarrollo de muchos sistemas, incluidos los huesos, la embriogénesis [6] y la homeostasis [7]. La vía BMP es necesaria para la desdiferenciación y la regeneración de los renacuajos. La regulación negativa de la vía BMP condujo a una regulación negativa de MSx1, lo que no provocó ninguna regeneración en el renacuajo. Una vez que se restableció la expresión de BMP, [10] también se restableció la expresión de Msx1 y se procedió a la regeneración.19 Estudios similares han mostrado resultados similares en la regeneración de la punta de los dedos de un ratón. [9]
La vía Notch1 [8] ha demostrado importancia en la regeneración de las colas de renacuajo de rana. Notch1 es un gen de la familia de proteínas Notch. Las proteínas Notch son parte de una vía de señalización intercelular responsable de regular las interacciones entre células que están físicamente una al lado de otra mediante la unión a otras proteínas Notch. La reducción de la expresión de Notch1 no resultó en la regeneración de la cola de renacuajo, y la expresión inducida de Notch1 fue capaz de rescatar parcialmente la regeneración de la cola en forma de notocorda y médula espinal (pero muy poca musculatura) .
Además, la activación de Wnt / Beta-catenina ha mostrado resultados prometedores en su implicación con la desdiferenciación. Tanto en un trasplante de células epiteliales humanas en ratones como en un modelo de células epiteliales in vitro, se descubrió que la vía de señalización Wnt canónica activada era necesaria para la desdiferenciación. [11] Cuando se combina con Nanog , la vía Wnt canónica también indujo una desdiferenciación parcial en las células endoteliales del pez cebra, como se ve por un aumento en el reingreso al ciclo celular y la pérdida de adhesión celular . [12]
La plasticidad celular [9] es la idea de que las células pueden cambiar de fenotipo en respuesta a señales ambientales. [13] En el contexto de la regeneración, esta señal ambiental es un daño o lesión en una extremidad. [9] La plasticidad celular está estrechamente relacionada con la desdiferenciación, lo que implica que una célula con "plasticidad" puede desdiferenciarse para cambiar fenotipos. [9] La plasticidad celular sugiere que las células pueden cambiar ligeramente los fenotipos; no desdiferenciar completamente, para cumplir una mejor función. [13] Un claro ejemplo de esto es la regeneración del cristalino [10] en el tritón. [9]
En varios modelos de vertebrados que se han utilizado para estudiar el comportamiento celular durante la cicatrización de heridas , la desdiferenciación se refleja consistentemente en cambios en la expresión genética, la morfología y la actividad proliferativa que la distinguen de su estado previamente diferenciado terminalmente.
Tras una lesión, se ha descubierto que los cardiomiocitos del pez cebra tienen la capacidad de diferenciarse y posteriormente proliferar rápidamente como respuesta de curación de heridas . [14] Específicamente, la resección de hasta el 20% del ventrículo del pez cebra se regenera mediante la proliferación de cardiomiocitos ya diferenciados . La desdiferenciación de los cardiomiocitos se observa mediante desprendimiento de otras células así como cambios en la morfología. [14]
En miotubos de ratón , la desdiferenciación se indujo mediante la supresión de dos genes supresores de tumores , que codifican la proteína del retinoblastoma y la proteína del marco de lectura alternativo. Estas células de miotubos primarios murinos exhibieron una disminución en la expresión del gen de los cardiomiocitos diferenciados, un aumento en la proliferación y un cambio en la morfología. [8] Además, se demostró que las células de Schwann de ratón tienen la capacidad de diferenciarse cuando se activa la vía Ras/Raf/ERK . [15] En este estudio, la adición de Ras bloquea la diferenciación de las células de Schwann e induce la desdiferenciación. Una disminución en la expresión del gen de las células de Schwann marca esta transición. Después de la desdiferenciación, se pueden generar nuevas células reingresando al ciclo celular y proliferando , para luego volver a diferenciarse para mielinizar las neuronas de los ratones.
Las salamandras, incluidos los tritones y los ajolotes , son especies con las capacidades regenerativas más conocidas.
Los tritones adultos pueden regenerar extremidades, cola, mandíbulas superior e inferior, médula espinal, retinas, cristalino, nervios ópticos, intestino y una parte del ventrículo del corazón [9] . Los ajolotes comparten las mismas habilidades, salvo la retina y el cristalino. Estos animales son importantes para el estudio de la desdiferenciación porque la utilizan para crear nuevas células progenitoras . Esto es diferente de la regeneración de los mamíferos, porque los mamíferos utilizan células madre preexistentes para reemplazar los tejidos perdidos. [9] La desdiferenciación en el tritón ocurre 4 a 5 días después de la amputación de una extremidad y se caracteriza por el reingreso al ciclo celular y la regulación negativa de los marcadores de diferenciación. [9] la diferenciación celular está determinada por los genes que expresa la célula, y la regulación negativa de esta expresión daría lugar a una célula menos diferenciada o "no diferenciada". El reingreso al ciclo celular permite que la célula pase por la mitosis y se divida para producir más células que podrían proporcionar tejido nuevo. Se ha observado que la actinomicina D previene la desdiferenciación en los tritones [16]
Es menos común encontrar ejemplos de desdiferenciación (por falta de capacidad regenerativa) en la mayoría de los invertebrados. Este breve ejemplo describe la desdiferenciación en una especie de invertebrado y, curiosamente, involucra la vía Msx, como se detalla anteriormente en la sección de mecanismos.
Tras la amputación, las colas de lancetas sanaron y formaron una estructura de blastema [11], lo que sugiere una desdiferenciación de las células para prepararse para la regeneración [17] Las lancetas pueden regenerar estructuras anteriores y posteriores, incluido el tubo neural , la notocorda , las aletas y los músculos [17] El blastema que Se forma expresa PAX3 y PAX7 , que se asocia con la activación de las células madre musculares. [17] Este modelo de invertebrado específico parece estar limitado en su capacidad de desdiferenciación con el tamaño y la edad. Cuanto más viejo y grande es el animal, menos apto es [12] para la desdiferenciación.
La anaplasia se define como células que se encuentran en un estado indiferenciado y a menudo se asocia con cáncer . A menudo, esta pérdida de marcadores o morfología de células maduras puede deberse a una desdiferenciación, [11] pero a veces se utiliza para referirse a células con diferenciación incompleta que presentan una gran variedad en tamaño y forma. [18] Si bien su definición se puede combinar con la desdiferenciación, se percibe más a menudo como una pérdida de diferenciación que conduce a una actividad celular anormal, incluida, entre otras, la tumorigénesis . Sin embargo, la desdiferenciación a menudo se percibe como una reversión a un tipo de célula diferente con fines regenerativos. En las células anaplásicas, suele haber un aumento de la proliferación y una organización celular anormal, [18] características que también están presentes en las células desdiferenciadas.
Las células indiferenciadas no han completado su diferenciación o especialización, por lo que conservan su potencia celular y, a menudo, son muy proliferativas. [19] Este es a menudo el estado celular final después de que se completa y mantiene el proceso de desdiferenciación, a medida que las células se vuelven menos especializadas.
Metaplasia [13] no es otra definición de desdiferenciación, pero las dos palabras tienen implicaciones muy similares para las células. La metaplasia se refiere al cambio de un tipo de célula completamente diferenciada a otro. Esto implica que la célula es capaz de adaptarse a los estímulos ambientales y que es posible revertir los compromisos embriológicos en forma de diferenciación. [20] La idea de metaplasia depende de la capacidad de una célula para desdiferenciarse. [20] Es importante considerar esta definición cuando se habla de desdiferenciación porque los dos conceptos se superponen estrechamente, de modo que la metaplasia puede depender de la desdiferenciación o pueden compartir vías similares. La metaplasia, sin embargo, se alinea más estrechamente con la transdiferenciación , porque la metaplasia se refiere más a la idea de una transición fenotípica.
La transdiferenciación [14] se refiere a la conversión de un fenotipo celular a otro. [21] Esta frase define la descripción general de lo que la desdiferenciación contribuye al destino de las células; En primer lugar, la desdiferenciación hace que la célula vuelva a subir al paisaje epigenético, [22] y luego la célula puede “rodar” por un nuevo valle, rediferenciandose así en un nuevo fenotipo. Todo este proceso de cambio del destino celular de su destino original a uno nuevo es la transdiferenciación. Sin embargo, también existe una segunda definición de transdiferenciación, en la que las células pueden ser inducidas directamente a un nuevo tipo de célula sin necesidad de desdiferenciación como paso intermedio. [22]
Actualmente, se están realizando estudios y experimentos para probar capacidades similares a la desdiferenciación en células de mamíferos, con la esperanza de que esta información pueda proporcionar más información sobre posibles capacidades regenerativas en los mamíferos. [21] La desdiferenciación podría generar innovación en la medicina regenerativa porque sugiere que las propias células pueden cambiar el destino celular, lo que eliminaría los riesgos de respuesta inmunológica del tratamiento con células alogénicas o células que no coinciden genéticamente con el paciente. Un concepto que se ha explorado para los mamíferos es el de desdiferenciación inducible, que haría que las células que no se desdiferencian naturalmente pudieran volver a un estado pluripotente o similar a un progenitor. Esto se logra expresando los factores de transcripción apropiados en la célula y suprimiendo otros. Puede encontrar más información sobre esto, así como sobre los posibles riesgos, aquí [15].