El colesterol es una molécula de señalización celular que está altamente regulada en las membranas celulares eucariotas . [1] [2] [3] En la salud humana, sus efectos son más notables en la inflamación , el síndrome metabólico y la neurodegeneración . [4] A nivel molecular , el colesterol envía señales principalmente regulando la agrupación de lípidos saturados [5] y proteínas que dependen de la biología espacial y la agrupación para su regulación.
Las balsas lipídicas se definen de manera general como grupos de colesterol y lípidos saturados que forman regiones de heterogeneidad lipídica en las membranas celulares (p. ej., el gangliósido GM1). La asociación de proteínas a las balsas lipídicas depende del colesterol y regula la función de las proteínas (p. ej., la presentación del sustrato ).
El colesterol regula la función de varias proteínas de membrana asociadas con las balsas lipídicas. Lo hace controlando la formación o el agotamiento de las balsas lipídicas en la membrana plasmática. Las balsas lipídicas albergan las proteínas de membrana y la formación o el agotamiento de las balsas lipídicas mueve las proteínas dentro o fuera del entorno de la balsa, exponiéndolas así a un nuevo entorno que puede activar o desactivar las proteínas. Por ejemplo, el colesterol regula directamente la afinidad de las proteínas palmitoiladas por las balsas lipídicas que contienen GM1. [7] La señalización del colesterol a través de las balsas lipídicas puede atenuarse mediante la señalización del fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2). PIP2 contiene principalmente lípidos poliinsaturados que se separan de los lípidos saturados. Las proteínas que se unen tanto a las balsas lipídicas como a PIP2 están reguladas negativamente por altos niveles de PIP2. Este efecto se observó con la fosfolipasa D .
En el cerebro, los astrocitos producen el colesterol y lo transportan a los nervios para controlar su función. En este sentido, el colesterol funciona como una hormona. [8]
Una proteína sujeta a regulación mediante translocación asociada a balsa puede activarse al presentarse el sustrato. Por ejemplo, una enzima que se transloca dentro de la membrana hacia su sustrato puede activarse localizándose en el sustrato, independientemente de cualquier cambio conformacional en la enzima misma. [9]
Además de las balsas lipídicas, el colesterol también puede interactuar con proteínas que poseen dominios de unión a lípidos, como ciertos tipos de dominios de detección de esteroles o motivos de consenso de aminoácidos de interacción/reconocimiento de colesterol (CRAC). Estas interacciones pueden afectar la conformación, estabilidad y función de las proteínas, influyendo así en diversos procesos celulares como la transducción de señales , el tráfico de membranas y la actividad enzimática . Como lípido de señalización, el colesterol puede actuar como ligando .
Numerosos canales iónicos experimentan palmitoilación, un proceso en el que un lípido se une covalentemente a una proteína. [10] Además, un subconjunto significativo de canales iónicos demuestra una afinidad directa por la unión del colesterol. [11] La regulación de los canales iónicos por el colesterol puede surgir tanto de interacciones de unión directas como de una influencia indirecta, facilitada por la localización de residuos palmitoilados dentro de las balsas lipídicas. Es importante señalar que estos dos mecanismos no son mutuamente excluyentes; pueden contribuir simultáneamente a la modulación de la actividad y la localización de los canales iónicos.
La disposición espacial de un canal iónico puede afectar profundamente su potencial de activación. Los mecanismos propuestos para este fenómeno abarcan alteraciones en el espesor de la membrana y la concentración de moléculas lipídicas críticas para la señalización. [12] Un ejemplo de esto se observa en los canales TREK-1, que pasan de balsas lipídicas a dominios PIP2, donde interactúan con un lípido activador. De manera similar, los canales Kir2.1 experimentan inhibición debido al colesterol mientras son activados por PIP2. En consecuencia, se anticipa que una transición de GM1 enriquecido con colesterol a dominios ricos en PIP2 desencadenará la activación del canal. [13] Por el contrario, el escenario es opuesto para nAChR, que responde positivamente al colesterol, provocando su activación. [14]
En el cerebro, el colesterol se sintetiza en los astrocitos y se transporta a las neuronas con la proteína transportadora de colesterol apolipoproteína E (apoE). El colesterol controla la agrupación de la proteína precursora amiloide con gamma secretasa en los dominios lipídicos GM1. [15] El colesterol alto induce la hidrólisis de APP y la eventual acumulación de placas amiloides por fosforilación de tau. El isotipo 4 de ApoE es el mayor factor de riesgo para el Alzheimer esporádico y se ha demostrado que este alelo aumenta el colesterol en ratones. [16]
La captación de colesterol por las células desencadena la inflamación, que afecta tanto al sistema nervioso central como a los sistemas periféricos. [17] [18] Este fenómeno implica la agregación de proteínas inflamatorias. Por ejemplo, en el contexto de TLR4 , el colesterol provoca la dimerización del receptor. De manera similar, con TNF alfa, el sustrato facilita la unión de la enzima. La hidrólisis posterior produce citocinas solubles, que contribuyen a la respuesta inflamatoria. [19]
Durante una respuesta inflamatoria, el colesterol se carga en las células inmunes, incluidos los macrófagos. [20] El colesterol es una señal que activa la producción de citocinas y otras respuestas inflamatorias. [21] El papel del colesterol en la inflamación es central para muchas enfermedades.
Numerosos virus utilizan las balsas lipídicas y la endocitosis como vías de entrada. Cabe destacar que se ha demostrado que el SARS-CoV-2 aprovecha los niveles elevados de colesterol derivados de una respuesta inmunitaria, lo que amplifica la endocitosis y la infectividad. Además, los niveles de colesterol tisular tienden a aumentar con la edad. Esta mayor presencia de colesterol proporciona información sobre la mayor gravedad de la COVID-19 en pacientes ancianos y con enfermedades crónicas. [22]
La inflamación inducida por la carga de colesterol en las células inmunitarias causa enfermedades cardíacas . Una clase de medicamentos llamados estatinas bloquea la síntesis de colesterol y se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardíacas.
El colesterol es precursor de las hormonas esteroides , incluidos los progestágenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos. [23]
Brown y Goldstein descubrieron el receptor de LDL y demostraron que el colesterol se carga en las células a través de la endocitosis mediada por el receptor. [24] Hasta hace poco, se pensaba que el colesterol era principalmente un componente estructural de la membrana . Sin embargo, más recientemente, se demostró que la captación de colesterol indica una respuesta inmunitaria en los macrófagos. Más importante aún, se demostró que la capacidad de expulsar colesterol a través de los transportadores ABC atenúa (es decir, detiene) la respuesta inflamatoria. [25]