stringtranslate.com

Sangre del cordón umbilical

La sangre del cordón umbilical es la sangre que queda en la placenta y en el cordón umbilical adherido después del parto . La sangre del cordón umbilical se recolecta porque contiene células madre , que se pueden utilizar para tratar trastornos hematopoyéticos y genéticos como el cáncer .

Constituyentes

La sangre del cordón umbilical se compone de todos los elementos que se encuentran en la sangre completa : glóbulos rojos , glóbulos blancos , plasma , plaquetas . [6] En comparación con la sangre completa, existen algunas diferencias en la composición de la sangre; por ejemplo, la sangre del cordón umbilical contiene un mayor número de células asesinas naturales , un menor número absoluto de células T y una mayor proporción de células T inmaduras. [7] Sin embargo, el interés en la sangre del cordón umbilical se debe principalmente a la observación de que la sangre del cordón umbilical también contiene varios tipos de células madre y progenitoras , principalmente células madre hematopoyéticas . [6] [7] [8] Algunos tipos de células madre no hematopoyéticas también están presentes en la sangre del cordón umbilical, por ejemplo, las células madre mesenquimales , sin embargo, están presentes en cantidades mucho menores que las que se pueden encontrar en la médula ósea adulta . [7] [8] Las células progenitoras endoteliales y las células madre adultas multipotentes sin restricciones también se pueden encontrar en la sangre del cordón umbilical. [8] A diferencia de las células madre embrionarias , que son pluripotentes , las células madre de la sangre del cordón umbilical son multipotentes. [8] [9] [10]

Usos médicos

La sangre del cordón umbilical se utiliza de la misma manera que el trasplante de células madre hematopoyéticas para reconstituir la médula ósea después del tratamiento de radiación para varios tipos de cáncer de la sangre y para varias formas de anemia . [11] [12] Su eficacia también es similar. [11]

Efectos adversos en el trasplante

Los efectos adversos son similares a los del trasplante de células madre hematopoyéticas, es decir, la enfermedad de injerto contra huésped si la sangre del cordón umbilical proviene de una persona genéticamente diferente, y el riesgo de infección grave mientras se reconstituye el sistema inmunológico. [11] Para asegurar que ocurra la menor cantidad de complicaciones durante el trasplante, deben estar presentes los niveles de injerto; específicamente, deben producirse tanto neutrófilos como plaquetas. [13] Sin embargo, este proceso de producción de neutrófilos y plaquetas después del trasplante lleva mucho más tiempo que el de las células madre. [13] En muchos casos, el tiempo de injerto depende de la dosis de células o de la cantidad de células madre obtenidas en la muestra de sangre. [13] En el artículo del Dr. Moise sobre la sangre del cordón umbilical, se encontró que hay aproximadamente un 10% menos de células madre en la sangre del cordón umbilical que en la médula ósea. [13] [14] Por lo tanto, se debe obtener una cantidad suficiente de sangre del cordón umbilical para recolectar una dosis de células adecuada, sin embargo, esta cantidad varía de un bebé a otro y es irremplazable. Dado que esta idea es bastante nueva, todavía queda mucho por investigar. Por ejemplo, todavía se desconoce durante cuánto tiempo se puede congelar de forma segura la sangre del cordón umbilical sin perder sus efectos beneficiosos. [13] La incidencia con la sangre del cordón umbilical es menor en comparación con el TPH tradicional, a pesar de que los requisitos de compatibilidad HLA son menos estrictos. [11]

Recolección y almacenamiento

La sangre del cordón umbilical es la sangre que queda en la placenta y en el cordón umbilical después del nacimiento del bebé. Existen varios métodos para recolectar sangre del cordón. El método más comúnmente utilizado en la práctica clínica es la "técnica cerrada", que es similar a las técnicas estándar de recolección de sangre. [15] Con este método, el técnico canula la vena del cordón umbilical cortado utilizando una aguja que está conectada a una bolsa de sangre, y la sangre del cordón fluye a través de la aguja hacia la bolsa. En promedio, la técnica cerrada permite la recolección de aproximadamente 75 ml de sangre del cordón. [16]

La sangre del cordón umbilical recolectada se criopreserva y luego se almacena en un banco de sangre del cordón umbilical para un futuro trasplante. La sangre del cordón umbilical recolectada generalmente se desprovista de glóbulos rojos antes de la criopreservación para garantizar altas tasas de recuperación de células madre. [17]

Historia

El primer trasplante de sangre de cordón umbilical (TCC) exitoso se realizó en 1988 en un niño con anemia de Fanconi . [11] Los primeros esfuerzos para utilizar la TCC en adultos llevaron a tasas de mortalidad de alrededor del 50%, debido en parte a que el procedimiento se realizaba en personas muy enfermas, pero quizás también debido al lento desarrollo de las células inmunes del trasplante. [11] Para 2013, se habían realizado 30.000 procedimientos de TCC y los bancos tenían alrededor de 600.000 unidades de sangre de cordón umbilical. [12]

Sociedad y cultura

Regulación

La AABB ha generado estándares de acreditación voluntarios para las instalaciones de bancos de sangre del cordón umbilical. [18]

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos regula cualquier instalación que almacene sangre del cordón umbilical; la sangre del cordón umbilical destinada a ser utilizada en la persona de la que proviene no está regulada, pero la sangre del cordón umbilical destinada a ser utilizada en otras personas está regulada como medicamento y como producto biológico. [19] Varios estados también tienen regulaciones para los bancos de sangre del cordón umbilical. [18]

En la Unión Europea, Canadá y Australia, el uso de la sangre del cordón umbilical está regulado. [18] En el Reino Unido, el Banco de Sangre del Cordón Umbilical del NHS se creó en 1996 para recolectar, procesar, almacenar y suministrar sangre del cordón umbilical; es un banco público de sangre del cordón umbilical y parte del NHS. [20]

Bancos privados y públicos

Un banco de sangre del cordón umbilical puede ser privado (es decir, la sangre se almacena y los costos corren por cuenta de las familias donantes) o público (es decir, se almacena y se pone a disposición para el uso de donantes no emparentados). Si bien el almacenamiento público de sangre del cordón umbilical cuenta con un amplio respaldo, el almacenamiento privado de sangre del cordón umbilical es controvertido tanto en la comunidad médica como en la de padres. Si bien se reconoce ampliamente que la sangre del cordón umbilical es útil para tratar trastornos hematopoyéticos y genéticos, existe cierta controversia en torno a la recolección y almacenamiento de sangre del cordón umbilical por parte de bancos privados para el uso del bebé. Solo un pequeño porcentaje de bebés (se estima que entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 200 000) utiliza alguna vez la sangre del cordón umbilical almacenada. [21] La Declaración de política de 2007 de la Academia Estadounidense de Pediatría sobre el almacenamiento de sangre del cordón umbilical afirmó: "Los médicos deben ser conscientes de las afirmaciones infundadas que hacen los bancos privados de sangre del cordón umbilical a los futuros padres que prometen asegurar a los bebés o a los miembros de la familia contra enfermedades graves en el futuro mediante el uso de las células madre contenidas en la sangre del cordón umbilical". y "el almacenamiento privado de la sangre del cordón umbilical como 'seguro biológico' no es prudente" a menos que haya un miembro de la familia con una necesidad actual o potencial de someterse a un trasplante de células madre. [21] [22] La Academia Estadounidense de Pediatría también señala que las probabilidades de utilizar la propia sangre del cordón umbilical de una persona son de 1 en 200.000, mientras que el Instituto de Medicina dice que solo se han realizado 14 procedimientos de este tipo. [23]

El almacenamiento privado de la propia sangre del cordón umbilical es ilegal en Italia y Francia, y también se desaconseja en algunos otros países europeos. La Asociación Médica Estadounidense afirma que "se debe considerar el almacenamiento en bancos privados en las circunstancias excepcionales en que exista una predisposición familiar a una enfermedad en la que las células madre del cordón umbilical estén indicadas terapéuticamente. Sin embargo, debido a su costo, la probabilidad limitada de uso y la inaccesibilidad para otros, no se debe recomendar el almacenamiento en bancos privados a familias de bajo riesgo". [24] La Sociedad Estadounidense de Trasplante de Sangre y Médula Ósea y el Congreso Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos también alientan el almacenamiento en bancos públicos de cordón umbilical y desaconsejan el almacenamiento privado de sangre del cordón umbilical. Casi todos los trasplantes de sangre del cordón umbilical provienen de bancos públicos, en lugar de bancos privados, en parte porque la mayoría de las enfermedades tratables no pueden utilizar la propia sangre del cordón umbilical de una persona. [25] [21] [22] [26] La Asociación Mundial de Donantes de Médula Ósea y el Grupo Europeo de Ética en Ciencia y Nuevas Tecnologías afirman que "la posibilidad de utilizar las propias células madre de la sangre del cordón umbilical para la medicina regenerativa es actualmente puramente hipotética... Por lo tanto, es altamente hipotético que las células de la sangre del cordón umbilical conservadas para uso autólogo tengan algún valor en el futuro" y "la legitimidad de los bancos comerciales de sangre del cordón umbilical para uso autólogo debería cuestionarse ya que venden un servicio que actualmente no tiene un uso real en cuanto a opciones terapéuticas". [27]

La Academia Estadounidense de Pediatría (AAP, por sus siglas en inglés) apoya los esfuerzos para brindar información sobre los posibles beneficios y limitaciones del almacenamiento y trasplante de sangre del cordón umbilical, de modo que los padres puedan tomar una decisión informada. [28] La educación sobre la sangre del cordón umbilical también cuenta con el apoyo de legisladores a nivel federal y estatal. En 2005, la Academia Nacional de Ciencias publicó un informe del Instituto de Medicina (IoM, por sus siglas en inglés) titulado "Establecimiento de un programa nacional de bancos de células madre de sangre del cordón umbilical". [29]

En marzo de 2004, el Grupo de Ética de la Unión Europea (GEE) emitió la Opinión Nº 19 titulada Aspectos éticos de los bancos de sangre del cordón umbilical . [30] El GEE concluyó que "[l]a legitimidad de los bancos comerciales de sangre del cordón umbilical para uso autólogo debe cuestionarse, ya que venden un servicio que, en la actualidad, no tiene ninguna utilidad real en lo que respecta a las opciones terapéuticas. Por lo tanto, prometen más de lo que pueden ofrecer. Las actividades de dichos bancos plantean serias críticas éticas". [30]

Investigación

Aunque los usos de la sangre del cordón umbilical más allá de los trastornos sanguíneos e inmunológicos son especulativos, se han realizado algunas investigaciones en otras áreas. [31] Cualquier potencial de este tipo más allá de los usos sanguíneos e inmunológicos está limitado por el hecho de que las células del cordón umbilical son células madre hematopoyéticas (que pueden diferenciarse solo en células sanguíneas), y no células madre pluripotentes (como las células madre embrionarias , que pueden diferenciarse en cualquier tipo de tejido). La sangre del cordón umbilical se ha estudiado como tratamiento para la diabetes. [32] Sin embargo, aparte de los trastornos sanguíneos, el uso de la sangre del cordón umbilical para otras enfermedades no se utiliza clínicamente de forma rutinaria y sigue siendo un gran desafío para la comunidad de células madre. [31] [32]

Junto con la sangre del cordón umbilical, la gelatina de Wharton y el revestimiento del cordón umbilical se han explorado como fuentes de células madre mesenquimales (MSC), y hasta 2015 se habían estudiado in vitro, en modelos animales y en ensayos clínicos de etapa temprana para enfermedades cardiovasculares, así como déficits neurológicos, enfermedades hepáticas, enfermedades del sistema inmunológico, diabetes, lesiones pulmonares, lesiones renales y leucemia. [33] [34] [35]

La sangre del cordón umbilical se está utilizando para obtener células madre con las que realizar pruebas en personas con diabetes mellitus tipo 1. [36] Las células madre de la sangre del cordón umbilical también se están utilizando en el tratamiento de una serie de enfermedades de la sangre, incluidos los cánceres de la sangre. [37]

La sangre del cordón umbilical también se está estudiando como sustituto de las transfusiones de sangre normales en el mundo en desarrollo. [37] [38] Es necesario realizar más investigaciones antes de generalizar la utilización de la transfusión de sangre del cordón umbilical. [37]

Se están estudiando las células madre de la sangre del cordón umbilical para el tratamiento de las tormentas de citocinas de la COVID-19 , ya que estas y otras células madre perinatales (derivadas del tejido del cordón umbilical y del tejido placentario) pueden secretar moléculas antiinflamatorias. Se están realizando decenas de ensayos clínicos para ver si pueden ayudar a los pacientes con COVID-19 . [39]

Algunos estudios clínicos muestran que un año después del trasplante de UM171 (un agonista de la autorrenovación de células madre hematopoyéticas), la mortalidad relacionada con el trasplante fue del 5% y la incidencia de recaídas fue del 21%. Además, solo 3 de los 22 pacientes (~14%) que recibieron el trasplante de sangre de cordón umbilical expandido con UM171 murieron. [40] [41]

Se informó que una mujer se curó del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la tercera persona en ser curada de la enfermedad, mediante un trasplante de sangre del cordón umbilical. [42]

Referencias

  1. ^ "Allocord: inyección de células progenitoras hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical humano, solución". DailyMed . 13 de febrero de 2018 . Consultado el 19 de noviembre de 2022 .
  2. ^ "Clevecord (célula progenitora hematopoyética hpc, inyección de sangre del cordón umbilical, suspensión". DailyMed . 25 de abril de 2017 . Consultado el 19 de noviembre de 2022 .
  3. ^ "Cordcyte: inyección de células progenitoras hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical humano, suspensión". DailyMed . 20 de diciembre de 2015 . Consultado el 19 de noviembre de 2022 .
  4. ^ "Ducord: solución de células progenitoras hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical humano". DailyMed . 4 de noviembre de 2015 . Consultado el 19 de noviembre de 2022 .
  5. ^ "Hemacord: inyección de células progenitoras hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical humano". DailyMed . 19 de octubre de 2022 . Consultado el 19 de noviembre de 2022 .
  6. ^ ab Pranke P, Failace RR, Allebrandt WF, Steibel G, Schmidt F, Nardi NB (2001). "Caracterización hematológica e inmunofenotípica de la sangre del cordón umbilical humano". Acta Haematologica . 105 (2): 71–76. doi :10.1159/000046537. PMID  11408707. S2CID  30909026.
  7. ^ abc Newcomb JD, Sanberg PR, Klasko SK, Willing AE (2007). "Investigación sobre sangre de cordón umbilical: perspectivas actuales y futuras". Cell Transplantation . 16 (2): 151–158. doi :10.3727/000000007783464623. PMC 2720821 . PMID  17474296. 
  8. ^ abcd Galieva LR, Mukhamedshina YO, Arkhipova SS, Rizvanov AA (2017). "Trasplante de células sanguíneas del cordón umbilical humano en estrategias neurorregenerativas". Frontiers in Pharmacology . 8 : 628. doi : 10.3389/fphar.2017.00628 . PMC 5599779 . PMID  28951720. 
  9. ^ Riggan K (31 de marzo de 2009). «Células madre de la sangre del cordón umbilical: una descripción general». The Center for Bioethics & Human Dignity . págs. 6–7. Archivado desde el original el 9 de diciembre de 2018 . Consultado el 9 de diciembre de 2018 .
  10. ^ "¿En qué se diferencian las células madre embrionarias, las células madre somáticas y las células madre de la sangre del cordón umbilical?". New York State Stem Cell Science . Consultado el 9 de diciembre de 2018 .
  11. ^ abcdef Juric MK, Ghimire S, Ogonek J, Weissinger EM, Holler E, van Rood JJ, et al. (9 de noviembre de 2016). "Hitos del trasplante de células madre hematopoyéticas: desde los primeros estudios en humanos hasta los avances actuales". Frontiers in Immunology . 7 : 470. doi : 10.3389/fimmu.2016.00470 . PMC 5101209 . PMID  27881982. 
  12. ^ ab Ballen KK, Gluckman E, Broxmeyer HE (julio de 2013). "Trasplante de sangre del cordón umbilical: los primeros 25 años y más allá". Blood . 122 (4): 491–498. doi :10.1182/blood-2013-02-453175. PMC 3952633 . PMID  23673863. 
  13. ^ abcde Waller-Wise R (2011). "Sangre del cordón umbilical: información para educadores de parto". Revista de educación perinatal . 20 (1): 54–60. doi :10.1891/1058-1243.20.1.54. PMC 3209739 . PMID  22211060. 
  14. ^ Moise KJ (diciembre de 2005). "Células madre del cordón umbilical". Obstetricia y Ginecología . 106 (6): 1393-1407. doi :10.1097/01.AOG.0000188388.84901.e4. PMID  16319269. S2CID  20999222.
  15. ^ Mousavi SH, Zarrabi M, Abroun S, Ahmadipanah M, Abbaspanah B (2019). "Calidad y cantidad de sangre del cordón umbilical: desde la recolección hasta el trasplante". Revista asiática de ciencia transfusional . 13 (2): 79–89. doi : 10.4103/ajts.AJTS_124_18 . PMC 6910041 . PMID  31896912. 
  16. ^ Hillyer CD, Strauss RG, Luban NL (2004). Manual de medicina transfusional pediátrica . Academic Press. págs. 295, 296. ISBN 978-0-12-348776-6.
  17. ^ Roura S, Pujal JM, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A (julio 2015). "El papel y el potencial de la sangre del cordón umbilical en una era de nuevas terapias: una revisión". Investigación y terapia con células madre . 6 (1): 123. doi : 10.1186/s13287-015-0113-2 . ​​PMC 4489204 . PMID  26133757. 
  18. ^ abc Armitage S (8 de enero de 2016). "Estándares de almacenamiento de sangre del cordón umbilical: autólogo versus altruista". Frontiers in Medicine . 2 : 94. doi : 10.3389/fmed.2015.00094 . PMC 4705863 . PMID  26779485. 
  19. ^ "Consumidores (productos biológicos): bancos de sangre del cordón umbilical: información para consumidores". Centro de evaluación e investigación de productos biológicos de la FDA. 23 de julio de 2012.
  20. ^ "Acerca del banco de sangre del cordón umbilical del NHS". Banco de sangre del cordón umbilical del NHS . Consultado el 28 de noviembre de 2016 .
  21. ^ abc Lubin BH, Shearer WT (enero de 2007). "Bancos de sangre del cordón umbilical para posibles trasplantes futuros". Pediatría . 119 (1): 165–170. doi : 10.1542/peds.2006-2901 . PMC 6091883 . PMID  17200285. 
  22. ^ ab Thornley I, Eapen M, Sung L, Lee SJ, Davies SM, Joffe S (marzo de 2009). "Bancos privados de sangre del cordón umbilical: experiencias y opiniones de médicos pediátricos especializados en trasplantes de células hematopoyéticas". Pediatría . 123 (3): 1011–1017. doi :10.1542/peds.2008-0436. PMC 3120215 . PMID  19255033. 
  23. ^ "Banco de sangre del cordón umbilical: ventajas y desventajas, costos, conceptos básicos sobre el almacenamiento". www.webmd.com . Consultado el 17 de abril de 2015 .
  24. ^ "Opinión 2.165 – Bancos de sangre del cordón umbilical". www.ama-assn.org . Archivado desde el original el 20 de febrero de 2016 . Consultado el 17 de abril de 2015 .
  25. ^ Besser R, Schwartz S, Romo C (7 de mayo de 2010). "Sangre del cordón umbilical: ¿marketing antes que medicina?". ABC News . Consultado el 17 de abril de 2015 .
  26. ^ Searcey D, Stewart CS (25 de abril de 2014). "Dentro del negocio privado de bancos de sangre del cordón umbilical". Wall Street Journal .
  27. ^ "Declaración de política de la WMDA sobre la utilidad del almacenamiento de unidades de sangre del cordón umbilical autólogas o familiares" (PDF) . Asociación Mundial de Donación de Médula Ósea. Abril de 2011. Archivado desde el original (PDF) el 10 de octubre de 2017 . Consultado el 16 de febrero de 2015 .
  28. ^ Shearer WT, Lubin BH, Cairo MS, Notarangelo LD (noviembre de 2017). "Bancos de sangre del cordón umbilical para posibles trasplantes futuros". Pediatría . 140 (5): e20172695. doi :10.1542/peds.2017-2695. PMC 6091883 . PMID  29084832. 
  29. ^ "Establecimiento de un programa nacional de bancos de células madre de sangre del cordón umbilical – Instituto de Medicina". www.iom.edu . Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2009 . Consultado el 17 de abril de 2015 .
  30. ^ ab "Opinión Nº 19" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 1 de diciembre de 2007., Grupo de Ética de la Unión Europea
  31. ^ ab Walther MM (2009). "Capítulo 39. Trasplante de células hematopoyéticas de sangre del cordón umbilical". En Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, Blume KG (eds.). Trasplante de células madre hematopoyéticas de Thomas (4.ª ed.). Oxford: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4443-0353-7.
  32. ^ ab Haller MJ, Viener HL, Wasserfall C, Brusko T, Atkinson MA, Schatz DA (junio de 2008). "Infusión autóloga de sangre de cordón umbilical para la diabetes tipo 1". Hematología experimental . 36 (6): 710–715. doi :10.1016/j.exphem.2008.01.009. PMC 2444031 . PMID  18358588. 
  33. ^ Caseiro AR, Pereira T, Ivanova G, Luís AL, Maurício AC (2016). "Regeneración neuromuscular: perspectiva sobre la aplicación de células madre mesenquimales y sus productos de secreción". Células Madre Internacional . 2016 : 9756973. doi : 10.1155/2016/9756973 . PMC 4736584 . PMID  26880998. 
  34. ^ Roura S, Pujal JM, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A (2015). "Impacto de las células madre mesenquimales derivadas de sangre de cordón umbilical en la investigación cardiovascular". BioMed Research International . 2015 : 975302. doi : 10.1155/2015/975302 . PMC 4377460 . PMID  25861654. 
  35. ^ Li T, Xia M, Gao Y, Chen Y, Xu Y (2015). "Células madre mesenquimales del cordón umbilical humano: una descripción general de su potencial en la terapia basada en células". Opinión de expertos sobre terapia biológica . 15 (9): 1293–1306. doi :10.1517/14712598.2015.1051528. PMID  26067213. S2CID  25619787.
  36. ^ Reddi AS, Kuppasani K, Ende N (diciembre de 2010). "Sangre de cordón umbilical humano como terapia emergente con células madre para la diabetes mellitus". Investigación y terapia con células madre actuales . 5 (4): 356–361. doi :10.2174/157488810793351668. PMID  20528762.
  37. ^ abc Gluckman E (marzo de 2015). "Transfusiones de sangre del cordón umbilical en países de bajos ingresos". The Lancet. Hematología . 2 (3): e85–e86. doi : 10.1016/s2352-3026(15)00019-8 . PMID  26687800.
  38. ^ Proctor SJ, Dickinson AM, Parekh T, Chapman C (julio de 2001). "Bancos de sangre de cordón umbilical en el Reino Unido". BMJ . 323 (7304): 60–61. doi :10.1136/bmj.323.7304.60. PMC 1120738 . PMID  11451765. 
  39. ^ Wu KJ, Zimmer C, Corum J (16 de julio de 2020). "Rastreador de medicamentos y tratamientos contra el coronavirus". The New York Times .
  40. ^ Cohen S, Bambace N, Ahmad I, Roy J, Tang X, Zhang MJ, et al. (octubre de 2023). "Mejores resultados del trasplante de sangre de cordón umbilical expandida con UM171 en comparación con otras fuentes de injerto: evidencia del mundo real". Blood Advances . 7 (19): 5717–5726. doi : 10.1182/bloodadvances.2023010599 . PMC 10539875 . PMID  37467030. 
  41. ^ Cohen S, Roy J, Lachance S, Delisle JS, Marinier A, Busque L, et al. (febrero de 2020). "Trasplante de células madre hematopoyéticas utilizando sangre de cordón umbilical expandida con UM171: un estudio de viabilidad y seguridad de fase 1-2 de un solo brazo". The Lancet. Hematología . 7 (2): e134–e145. doi :10.1016/S2352-3026(19)30202-9. PMID  31704264.
  42. ^ Mandavilli A (15 de febrero de 2022). "Una mujer se cura del VIH con un nuevo tratamiento". The New York Times . Consultado el 16 de febrero de 2022 .