La quinazolina es un compuesto orgánico con la fórmula C 8 H 6 N 2 . Es un heterociclo aromático con una estructura bicíclica que consta de dos anillos aromáticos fusionados de seis miembros, un anillo de benceno y un anillo de pirimidina . Es un sólido cristalino de color amarillo claro que es soluble en agua. También conocida como 1,3-diazanaftaleno, la quinazolina recibió su nombre por ser un derivado aza de la quinolina . Aunque la molécula original de quinazolina rara vez se menciona por sí sola en la literatura técnica, se han sintetizado derivados sustituidos con fines medicinales, como agentes antipalúdicos y anticancerígenos. La quinazolina es una molécula plana. Es isomérico con los demás diazanaftalenos del subgrupo de las benzodiazinas : cinolina , quinoxalina y ftalazina . Se identifican más de 200 alcaloides de quinazolina y quinolina biológicamente activos . [4] [5]
Síntesis
Preparación de 4-cloroquinazolina y su tosilhidrazida.
La síntesis de quinazolina fue descrita por primera vez en 1895 por August Bischler y Lang mediante la descarboxilación del derivado 2-carboxi (ácido quinazolina-2-carboxílico). [6] En 1903, Siegmund Gabriel informó sobre la síntesis de la quinazolina original a partir de o -nitrobencilamina, que se redujo con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo a 2- aminobencilamina . El intermedio reducido se condensa con ácido fórmico para producir dihidroquinazolina, que se oxidó a quinazolina. [7]
Se han revisado los métodos. [8] Una ruta eficaz hacia el heterociclo original pasa a través del derivado 4-cloro hasta la tosilhidrazida, que se elimina mediante una base. [9]
Reacciones
Reacciones de hidratación y adición.
Hidratación del quinazolinio.
Protonatos (y metilatos) de quinazolina en N3. La protonación induce la hidratación. Muchos sustratos ligeramente ácidos se añaden a través del enlace C=N3, entre ellos el cianuro de hidrógeno , el bisulfito de sodio y las metilcetonas. [10]
Hidrólisis
En solución tibia, la quinazolina se hidroliza en condiciones ácidas y alcalinas a 2-aminobenzaldehído (o los productos de su autocondensación) y ácido fórmico y amoníaco/amonio. [3]
Sustitución electrófila y nucleófila.
El anillo de pirimidina resiste la sustitución electrófila , aunque la posición 4 es más reactiva que la posición 2. En comparación, el anillo de benceno es más susceptible a la sustitución electrófila. El orden de reactividad de la posición del anillo es 8 > 6 > 5 > 7. Los derivados de 2 y 4 halo de la quinazolina sufren desplazamiento por nucleófilos, como la piperidina. [3]
En mayo de 2013, la FDA de EE. UU. aprobó erlotinib , un fármaco fabricado por Astellas , para tratar a pacientes con NSCLC con tumores causados por mutaciones de EGFR. La unión de erlotinib a los sitios de unión de ATP de los receptores EGFR evita que EGFR produzca residuos de fosfotirosina (debido a la inhibición competitiva), lo que hace que el receptor sea incapaz de generar cascadas de señales para promover el crecimiento celular. [18] [19]
Afatinib
En julio de 2013, la FDA de EE. UU. aprobó afatinib , un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim , como inhibidor competitivo irreversible de las quinasas HER2 y EGFR. Si bien afatinib demuestra un mecanismo similar al laptinib en el que actúa como un inhibidor irreversible de HER2 y EGFR, afatinib también ha mostrado actividad contra las tirosina quinasas que se han vuelto resistentes a gefinitib y erlotinib. [20]
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