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quinazolina

La quinazolina es un compuesto orgánico con la fórmula C 8 H 6 N 2 . Es un heterociclo aromático con una estructura bicíclica que consta de dos anillos aromáticos fusionados de seis miembros, un anillo de benceno y un anillo de pirimidina . Es un sólido cristalino de color amarillo claro que es soluble en agua. También conocida como 1,3-diazanaftaleno, la quinazolina recibió su nombre por ser un derivado aza de la quinolina . Aunque la molécula original de quinazolina rara vez se menciona por sí sola en la literatura técnica, se han sintetizado derivados sustituidos con fines medicinales, como agentes antipalúdicos y anticancerígenos. La quinazolina es una molécula plana. Es isomérico con los demás diazanaftalenos del subgrupo de las benzodiazinas : cinolina , quinoxalina y ftalazina . Se identifican más de 200 alcaloides de quinazolina y quinolina biológicamente activos . [4] [5]

Síntesis

Preparación de 4-cloroquinazolina y su tosilhidrazida.

La síntesis de quinazolina fue descrita por primera vez en 1895 por August Bischler y Lang mediante la descarboxilación del derivado 2-carboxi (ácido quinazolina-2-carboxílico). [6] En 1903, Siegmund Gabriel informó sobre la síntesis de la quinazolina original a partir de o -nitrobencilamina, que se redujo con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo a 2- aminobencilamina . El intermedio reducido se condensa con ácido fórmico para producir dihidroquinazolina, que se oxidó a quinazolina. [7]

Se han revisado los métodos. [8] Una ruta eficaz hacia el heterociclo original pasa a través del derivado 4-cloro hasta la tosilhidrazida, que se elimina mediante una base. [9]

Reacciones

Reacciones de hidratación y adición.

Hidratación del quinazolinio.

Protonatos (y metilatos) de quinazolina en N3. La protonación induce la hidratación. Muchos sustratos ligeramente ácidos se añaden a través del enlace C=N3, entre ellos el cianuro de hidrógeno , el bisulfito de sodio y las metilcetonas. [10]

Hidrólisis

En solución tibia, la quinazolina se hidroliza en condiciones ácidas y alcalinas a 2-aminobenzaldehído (o los productos de su autocondensación) y ácido fórmico y amoníaco/amonio. [3]

Sustitución electrófila y nucleófila.

El anillo de pirimidina resiste la sustitución electrófila , aunque la posición 4 es más reactiva que la posición 2. En comparación, el anillo de benceno es más susceptible a la sustitución electrófila. El orden de reactividad de la posición del anillo es 8 > 6 > 5 > 7. Los derivados de 2 y 4 halo de la quinazolina sufren desplazamiento por nucleófilos, como la piperidina. [3]

Importancia biológica y farmacológica.

Gefitinib

En mayo de 2003, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la quinazolina gefitinib . El fármaco, producido por AstraZeneca , es un inhibidor de la proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se une al sitio de unión de ATP de EGFR, inactivando así la cascada de transducción de señales Ras antiapoptótica, evitando un mayor crecimiento de células cancerosas. [11] [12] [13]

lapatinib

En marzo de 2007, la FDA de EE. UU. aprobó el fármaco lapatinib de GlaxoSmithKline para tratar el cáncer de mama metastásico o en estadio avanzado en combinación con capecitabina de Roche . Lapatinib elimina el crecimiento de células madre del cáncer de mama que provocan el crecimiento del tumor. La unión de lapatinib al sitio de unión de ATP en el EGFR y a los dominios de la proteína quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) inhibe la activación del mecanismo de señal (mediante inhibición competitiva reversible). [14] [15] [16] [17]

Erlotinib

En mayo de 2013, la FDA de EE. UU. aprobó erlotinib , un fármaco fabricado por Astellas , para tratar a pacientes con NSCLC con tumores causados ​​por mutaciones de EGFR. La unión de erlotinib a los sitios de unión de ATP de los receptores EGFR evita que EGFR produzca residuos de fosfotirosina (debido a la inhibición competitiva), lo que hace que el receptor sea incapaz de generar cascadas de señales para promover el crecimiento celular. [18] [19]

Afatinib

En julio de 2013, la FDA de EE. UU. aprobó afatinib , un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim , como inhibidor competitivo irreversible de las quinasas HER2 y EGFR. Si bien afatinib demuestra un mecanismo similar al laptinib en el que actúa como un inhibidor irreversible de HER2 y EGFR, afatinib también ha mostrado actividad contra las tirosina quinasas que se han vuelto resistentes a gefinitib y erlotinib. [20]

Ver también

Referencias

  1. ^ Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (2014). Nomenclatura de química orgánica: recomendaciones y nombres preferidos de la IUPAC 2013 . La Real Sociedad de Química . pag. 212. doi : 10.1039/9781849733069. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Armarego, WLF (1963). Quinazolinas . Avances en química heterocíclica. vol. 1. págs. 253–309. doi :10.1016/S0065-2725(08)60527-9. ISBN 9780120206018. PMID  14087221.
  3. ^ abc Büchel, KH, ed. Métodos de química orgánica (Houben-Weyl): volúmenes adicionales y complementarios de la cuarta edición. Nueva York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2001.
  4. ^ Shang, XF; Morris-Natschke, SL; Liu, YQ; Guo, X; Xu, XS; Ir a, M; Li, JC; Yang, GZ; Lee, KH (mayo de 2018). "Alcaloides de quinolina y quinazolina biológicamente activos, parte I". Reseñas de investigaciones medicinales . 38 (3): 775–828. doi :10.1002/med.21466. PMC 6421866 . PMID  28902434. 
  5. ^ Shang, Xiao-Fei; Morris-Natschke, Susan L.; Yang, Guan-Zhou; Liu, Ying-Qian; Guo, Xiao; Xu, Xiao-Shan; Ir a Masuo; Li, Jun-Cai; Zhang, Ji-Yu; Lee, Kuo-Hsiung (septiembre de 2018). "Alcaloides de quinolina y quinazolina biológicamente activos parte II". Reseñas de investigaciones medicinales . 38 (5): 1614-1660. doi :10.1002/med.21492. ISSN  0198-6325. PMC 6105521 . PMID  29485730. 
  6. ^ Asif, M. Características químicas, métodos sintéticos y potencial biológico de la quinazolina y los derivados de quinazolinona , Revista internacional de química medicinal, artículo ID 395637, 2014. doi :10.1155/2014/395637
  7. ^ Morgan, GT, ed. Resumen de artículos . Revista de la Sociedad Química. Londres: Gurney & Jackson, 1904. Imprimir.
  8. ^ Connolly, David J.; Cusack, Declan; O'Sullivan, Timothy P.; Guiry, Patrick J. (2005). "Síntesis de quinazolinonas y quinazolinas". Tetraedro . 61 (43): 10153–10202. doi :10.1016/j.tet.2005.07.010.
  9. ^ WLF Armarego (1967). "Halogenoquinazolinas". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . págs. 11–38. doi :10.1002/9780470186916.ch7. ISBN 9780470186916.
  10. ^ WLF Armarego (1967). "Quinazolina". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . Química de compuestos heterocíclicos: una serie de monografías. págs. 11–38. doi :10.1002/9780470186916.ch2. ISBN 9780470186916.
  11. ^ "Iressa (Gefitinib)" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 2 de mayo de 2003.
  12. ^ Lynch, Thomas J.; Bell, Daphne W.; Sordella, Raffaella; Gurubhagavatula, Sarada; Okimoto, Ross A.; Brannigan, Brian W.; Harris, Patricia L.; Haserlat, Sara M.; Supko, Jeffrey G.; Haluska, Frank G.; Luis, David N.; Christiani, David C.; Colono, Jeff; Haber, Daniel A (20 de mayo de 2004). "Activación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico que subyacen a la capacidad de respuesta del cáncer de pulmón de células no pequeñas al gefitinib" (PDF) . NEJM . 350 (21): 2129–39. doi :10.1056/nejmoa040938. PMID  15118073.
  13. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un enfoque multidisciplinario. 11 ed. 2008.
  14. ^ "Lapatinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 13 de marzo de 2007.
  15. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, et al. (2004). "Una estructura única para el receptor del factor de crecimiento epidérmico unido a GW572016 (Lapatinib): relaciones entre la conformación de proteínas, la tasa de desactivación del inhibidor y la actividad del receptor en las células tumorales". Investigación del cáncer . 64 (18): 6652–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1168 . PMID  15374980.
  16. ^ Rodríguez, A. (abril de 2008). Un nuevo tipo de fármaco reduce significativamente los tumores primarios de cáncer de mama en sólo seis semanas; La investigación proporciona pistas hacia un nuevo objetivo en el tratamiento del cáncer: las células madre del cáncer. Archivado desde el original el 26 de noviembre de 2008.
  17. ^ Nelson MH, Dolder CR (febrero de 2006). "Lapatinib: un nuevo inhibidor dual de la tirosina quinasa con actividad en tumores sólidos". Ann farmacéutica . 40 (2): 261–9. doi :10.1345/aph.1G387. PMID  16418322. S2CID  21622641.
  18. ^ "Erlotinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 14 de mayo de 2013.
  19. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). "Tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico como objetivo de la terapia contra el cáncer". Drogas . 60 Suplemento 1: 15–23, discusión 41–2. doi : 10.2165/00003495-200060001-00002 . PMID  11129168. S2CID  10555942.
  20. ^ "Afatinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 12 de julio de 2013.