Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La aurora quinasa A, también conocida como serina/treonina-proteína quinasa 6, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen AURKA . [5] [6]
Aurora A es miembro de una familia de quinasas de serina/treonina mitóticas . Interviene en procesos importantes durante la mitosis y la meiosis, cuyo funcionamiento adecuado es fundamental para la proliferación celular saludable . Aurora A se activa mediante una o más fosforilaciones [7] y su actividad alcanza su punto máximo durante la transición de la fase G2 a la fase M en el ciclo celular. [8]
Descubrimiento
Las quinasas Aurora se identificaron por primera vez en 1990 durante un análisis de ADNc de huevos de Xenopus . [7] La quinasa descubierta, Eg2, ahora se conoce como Aurora A. [9] Sin embargo, la importancia meiótica y mitótica de Aurora A no se reconoció hasta 1998. [7]
Familia de quinasas Aurora
El genoma humano contiene tres miembros de la familia de las quinasas Aurora : la quinasa Aurora A, la quinasa Aurora B y la quinasa Aurora C. Los genomas de Xenopus , Drosophila y Caenorhabditis elegans , por otro lado, contienen ortólogos solo de Aurora A y Aurora B. [7]
En todas las especies estudiadas, las tres quinasas mitóticas Aurora se localizan en el centrosoma [9] durante diferentes fases de la mitosis. [7] Los miembros de la familia tienen dominios catalíticos C-terminales altamente conservados . Sin embargo, sus dominios N-terminales exhiben un alto grado de variación en el tamaño y la secuencia. [9]
Las quinasas Aurora A y Aurora B desempeñan papeles importantes en la mitosis . La quinasa Aurora A está asociada con la maduración y separación del centrosoma y, por lo tanto, regula el ensamblaje y la estabilidad del huso. La quinasa Aurora B es una proteína pasajera cromosómica y regula la segregación cromosómica y la citocinesis .
Aunque hay evidencia que sugiere que Aurora C podría ser una proteína pasajera cromosómica, su función celular es menos clara.
Localización
La aurora A se localiza junto al centrosoma a finales de la fase G1 y a principios de la fase S. A medida que avanza el ciclo celular, las concentraciones de Aurora A aumentan y la quinasa se asocia con los polos mitóticos y los microtúbulos del huso adyacentes. La aurora A permanece asociada con los husos durante la telofase . [7] Justo antes de la salida mitótica, la aurora A se relocaliza en la zona media del huso. [10]
Mitosis
Durante la mitosis, se ensambla un huso mitótico utilizando microtúbulos para unir el centrosoma madre a su hija. El huso mitótico resultante se utiliza luego para separar los cromosomas hermanos en lo que se convertirán en las dos nuevas células hijas. La Aurora A es fundamental para la formación adecuada del huso mitótico. Es necesaria para el reclutamiento de varias proteínas diferentes importantes para la formación del huso. Entre estas proteínas diana se encuentran TACC, una proteína asociada a microtúbulos que estabiliza los microtúbulos centrosomales y Kinesin 5, una proteína motora involucrada en la formación del huso mitótico bipolar. [7] Las γ-tubulinas , la estructura base a partir de la cual se polimerizan los microtúbulos centrosomales , también son reclutadas por Aurora A. Sin Aurora A, el centrosoma no acumula la cantidad de γ-tubulina que los centrosomas normales reclutan antes de entrar en anafase . Aunque el ciclo celular continúa incluso en ausencia de suficiente γ-tubulina, el centrosoma nunca madura completamente; organiza menos microtúbulos de áster de lo normal. [8]
Además, la Aurora A es necesaria para la separación adecuada de los centrosomas después de que se haya formado el huso mitótico. Sin la Aurora A, el huso mitótico, dependiendo del organismo, nunca se separará o comenzará a separarse solo para colapsar sobre sí mismo. [8] En el caso del primero, se ha sugerido que la Aurora A coopera con la quinasa Nek2 en Xenopus para disolver la estructura que une los centrosomas de la célula. Por lo tanto, sin la expresión adecuada de la Aurora A, los centrosomas de la célula nunca pueden separarse. [10]
La aurora A también asegura la organización y alineación adecuadas de los cromosomas durante la prometafase . Está directamente involucrada en la interacción del cinetocoro, la parte del cromosoma en la que se adhiere y tira el huso mitótico, y los microtúbulos extendidos del huso mitótico. Se especula que la aurora B coopera con la aurora A para completar esta tarea. En ausencia de la aurora A, mad2, una proteína que normalmente se disipa una vez que se realiza una conexión adecuada entre el cinetocoro y los microtúbulos, permanece presente incluso en la metafase. [10]
Por último, la aurora A ayuda a orquestar la salida de la mitosis al contribuir a la finalización de la citocinesis , el proceso por el cual el citoplasma de la célula madre se divide en dos células hijas. Durante la citocinesis, el centríolo madre regresa al cuerpo medio de la célula mitótica al final de la mitosis y hace que los microtúbulos centrales se liberen del cuerpo medio. La liberación permite que la mitosis se complete. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual la aurora A ayuda a la citocinesis, está bien documentado que se reubica en el cuerpo medio inmediatamente antes de que se complete la mitosis. [10]
Curiosamente, la abolición de Aurora A mediante interferencia de ARNi da como resultado diferentes fenotipos mutantes en diferentes organismos y tipos de células. [10] Por ejemplo, la eliminación de Aurora A en C. elegans da como resultado una separación inicial de los centrosomas de la célula seguida de un colapso inmediato de los ásteres. En Xenopus , la eliminación impide que el huso mitótico se forme siquiera. [8] Y en Drosophila , las moscas sin Aurora A formarán efectivamente husos y se separarán, pero los microtúbulos del áster se verán empequeñecidos. Estas observaciones sugieren que, si bien Aurora-A tiene ortólogos en muchos organismos diferentes, puede desempeñar un papel similar pero ligeramente diferente en cada uno. [10]
Mitosis
La fosforilación de Aurora A dirige la traducción de poliadenilación citoplasmática de ARNm, como la proteína quinasa MAP quinasa MOS, que son vitales para la finalización de la meiosis en los ovocitos de Xenopus . [9] Antes de la primera metafase meiótica , Aurora A induce la síntesis de MOS. La proteína MOS se acumula hasta que supera un umbral y luego transduce la cascada de fosforilación en la vía de la quinasa MAP. Esta señal posteriormente activa la quinasa RSK que a su vez se une a la proteína Myt1. Myt1, en complejo con RSK, ahora no puede inhibir cdc2 . Como consecuencia, cdc2 permite la entrada en la meiosis. [7] Un proceso dependiente de Aurora A similar regula la transición de la meiosis I a la meiosis II.
Además, se ha observado que Aurora A tiene un patrón bifásico de activación durante la progresión a través de la meiosis. Se ha sugerido que las fluctuaciones, o fases, de la activación de Aurora A dependen de un mecanismo de retroalimentación positiva con una proteína quinasa asociada a p13SUC1 [10].
Traducción de proteínas
La Aurora A no sólo está implicada en la traducción de MOS durante la meiosis, sino también en la poliadenilación y posterior traducción de ARNm neuronales cuyos productos proteicos están asociados con la plasticidad sináptica. [10]
Importancia clínica
La desregulación de Aurora A se ha asociado con una alta incidencia de cáncer. Por ejemplo, un estudio mostró una sobreexpresión de Aurora A en el 94 por ciento del crecimiento de tejido invasivo en el cáncer de mama, mientras que los tejidos sanos circundantes tenían niveles normales de expresión de Aurora A. [7] También se ha demostrado que Aurora A está involucrada en la transición epitelial-mesenquimal y la transdiferenciación neuroendocrina de las células del cáncer de próstata en la enfermedad agresiva. [11]
La desregulación de la aurora A puede provocar cáncer, ya que la aurora A es necesaria para completar la citocinesis . Si la célula comienza la mitosis, duplica su ADN, pero luego no puede dividirse en dos células separadas, se convierte en aneuploide , es decir, contiene más cromosomas de lo normal. La aneuploidía es un rasgo de muchos tumores cancerosos. [10] Por lo general, los niveles de expresión de la aurora A se mantienen bajo control mediante la proteína supresora de tumores p53 . [7]
Las mutaciones de la región cromosómica que contiene Aurora A, 20q13, generalmente se consideran de mal pronóstico. [7]
Osimertinib y rociletinib , dos fármacos contra el cáncer de pulmón , actúan desactivando el EGFR mutante , que inicialmente mata los tumores cancerosos, pero los tumores se reconectan y activan la quinasa Aurora A, volviéndose cancerosos nuevamente. Según un estudio de 2018, atacar tanto al EGFR como a Aurora previene la reaparición de tumores resistentes a los fármacos. [12]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa Aurora A interactúa con:
- MBD3 , [13]
- MICN , [14]
- NME1 , [15]
- P53 , [16]
- TACC1 , [17] [18]
- TPX2 , [19] y
- UBE2N . [20]
Referencias
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Enlaces externos
- Ubicación del genoma humano AURKA y página de detalles del gen AURKA en el navegador de genoma de la UCSC .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la quinasa Aurora A humana
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la quinasa Aurora A del ratón