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Paxilina

La paxilina es una molécula alcaloide policíclico indólico diterpénico tóxica y tremorgénica producida por Penicillium paxilli que se caracterizó por primera vez en 1975. [1] [2] La paxilina pertenece a una clase de micotoxinas tremorígenas, es un bloqueador de los canales de potasio y es potencialmente genotóxica . [3]

Se ha descubierto que la paxilina prolonga significativamente la vida útil, la salud y la movilidad de los gusanos C. elegans viejos, pero no tiene ese mismo efecto en los gusanos jóvenes. [4] No se ha descubierto que la paxilina induzca convulsiones cuando se inyecta por vía intracerebroventricular en ratones [5] pero, paradójicamente, tiene actividad anticonvulsiva contra las convulsiones por picrotoxina y pentilentetrazol en ratones. [6] También se ha utilizado en ratones para inducir comportamientos similares al autismo a través de la inhibición del canal BK . [7]

Biosíntesis

La biosíntesis de paxilina comienza con la síntesis de pirofosfato de geranilgeranilo a través de la vía de los terpenoides y fosfato de indol-3-glicerol, que es un intermediario en la vía de biosíntesis de triptófano . [8] Al expresar seis genes que se sabe que son necesarios para la síntesis de paxilina en Aspergillus oryzae , se identificaron los pasos posteriores en la biosíntesis; dos epoxidaciones y dos ciclizaciones producen paspalina, luego dos reacciones de oxidación y una desmetilación completan la síntesis. [9] Esta biosíntesis es notable por su mecanismo de policiclización estereoespecífico inusual que no se ha replicado en una síntesis química, aunque se han ideado otros mecanismos para la síntesis total de paxilina. [10] También se ha descubierto que la paxilina está mono- o di- prenilada con DMAPP por una enzima preniltransferasa atípica. [11]

Fuentes y referencias

  1. ^ Página del producto Paxilline de Fermentek
  2. ^ "La estructura de la paxilina, un metabolito tremorgénico de Penicillium paxilli bainier". Tetrahedron Letters . 16 (30): 2531–2534. 1 de enero de 1975. doi :10.1016/S0040-4039(00)75170-7. ISSN  0040-4039.
  3. ^ Evans, Tim J.; Gupta, Ramesh C. (1 de enero de 2018). "Micotoxinas tremorgénicas". Toxicología veterinaria : 1033–1041. doi :10.1016/B978-0-12-811410-0.00074-X. ISBN 9780128114100.
  4. ^ Li, Guang; Gong, Jianke; Liu, Jie; Liu, Jinzhi; Li, Huahua; Hsu, Ao-Lin; Liu, Jianfeng; Xu, XZ Shawn (2019). "Las intervenciones genéticas y farmacológicas en el sistema nervioso motor envejecido retardan el envejecimiento motor y prolongan la vida útil en C. Elegans". Science Advances . 5 (1): eaau5041. doi :10.1126/sciadv.aau5041. PMC 6314820 . PMID  30613772. 
  5. ^ Juhng, KN; Kokate, TG; Yamaguchi, S; Kim, BY; Rogowski, RS; Blaustein, MP; Rogawski, MA (1999). "Inducción de convulsiones por las potentes toxinas peptídicas del veneno del escorpión que bloquean los canales de K+ tityustoxin-K(alfa) y pandinustoxin-K(alfa)". Epilepsy Res . 34 (2–3): 177–86. doi :10.1016/S0920-1211(98)00111-9. PMID  10210033. S2CID  140209807.
  6. ^ Sheehan, JJ; Benedetti, BL; Barth, AL (2009). "Efectos anticonvulsivos del antagonista del canal BK paxilline". Epilepsia . 50 (4): 711–20. doi : 10.1111/j.1528-1167.2008.01888.x . PMID  19054419. S2CID  14129074.
  7. ^ Fyke, William; Alarcon, Juan M.; Velinov, Milen; Chadman, Kathryn K. (2021). "La inhibición farmacológica de los canales BKCa induce un déficit social específico en ratones adultos C57BL6/J". Neurociencia del comportamiento . 135 (4): 462–468. doi :10.1037/bne0000459. PMID  33734729. S2CID  232300623 – vía APA PsycArticles.
  8. ^ Fueki, Shuhei; Tokiwano, Tetsuo; Toshima, Hiroaki; Oikawa, Hideaki (1 de agosto de 2004). "Biosíntesis de diterpenos indólicos, emindol y paxilina: participación de un intermediario común". Cartas orgánicas . 6 (16): 2697–2700. doi :10.1021/ol049115o. ISSN  1523-7060. PMID  15281747.
  9. ^ Tagami, Koichi; Liu, Chengwei; Minami, Atsushi; Noike, Motoyoshi; Isaka, Tetsuya; Fueki, Shuhei; Shichijo, Yoshihiro; Toshima, Hiroaki; Gomi, Katsuya; Dairi, Tohru; Oikawa, Hideaki (30 de enero de 2013). "Reconstitución de maquinaria biosintética para indol-diterpeno paxilina en Aspergillus oryzae". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 135 (4): 1260-1263. doi :10.1021/ja3116636. ISSN  0002-7863. PMID  23311903.
  10. ^ Thomas, William P.; Pronin, Sergey V. (16 de marzo de 2021). "Nuevos métodos y estrategias en la síntesis de productos naturales terpenoides". Accounts of Chemical Research . 54 (6): 1347–1359. doi :10.1021/acs.accounts.0c00809. ISSN  0001-4842. PMC 10122273 . PMID  33596652. 
  11. ^ Liu, Chengwei; Noike, Motoyoshi; Minami, Atsushi; Oikawa, Hideaki; Dairi, Tohru (1 de enero de 2014). "Análisis funcional de un gen de preniltransferasa (paxD) en el grupo de genes biosintéticos de paxilina". Applied Microbiology and Biotechnology . 98 (1): 199–206. doi :10.1007/s00253-013-4834-9. hdl : 2115/57639 . ISSN  1432-0614. PMID  23525886. S2CID  253767473.