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Glicosilación química

Una reacción de glicosilación química implica el acoplamiento de un donante de glicosilo a un aceptor de glicosilo formando un glucósido . [1] [2] [3] Si tanto el donante como el aceptor son azúcares, entonces el producto es un oligosacárido . La reacción requiere activación con un reactivo activador adecuado. Las reacciones a menudo dan como resultado una mezcla de productos debido a la creación de un nuevo centro estereogénico en la posición anomérica del donante de glicosilo. La formación de un enlace glicosídico permite la síntesis de polisacáridos complejos que pueden desempeñar funciones importantes en los procesos biológicos y la patogénesis y, por lo tanto, tener análogos sintéticos de estas moléculas permite realizar más estudios con respecto a su importancia biológica.

Terminología

La reacción de glicosilación implica el acoplamiento de un donante de glicosilo y un aceptor de glicosilo mediante iniciación utilizando un activador en condiciones de reacción adecuadas.

Un activador es comúnmente un ácido de Lewis que permite que el grupo saliente en la posición anomérica salga y da como resultado la formación del ion oxocarbenio.

Estereoquímica

La formación de un enlace glicosídico da como resultado la formación de un nuevo centro estereogénico y, por lo tanto, se puede esperar que resulte una mezcla de productos. El enlace formado puede ser axial o ecuatorial (α o β con respecto a la glucosa). Para comprender mejor esto, se debe considerar el mecanismo de una reacción de glicosilación.

Participación del grupo de vecinos

El resultado estereoquímico de una reacción de glicosilación puede verse afectado en ciertos casos por el tipo de grupo protector empleado en la posición 2 del donante de glicosilo. Un grupo participante, típicamente uno con un grupo carboxilo presente, dará como resultado predominantemente la formación de un β-glucósido. Mientras que un grupo no participante, un grupo normalmente sin grupo carboxilo, a menudo dará como resultado un α-glucósido.

A continuación se puede ver que tener un grupo protector acetilo en la posición 2 permite la formación de un intermediario de ion acetoxonio que bloquea el ataque a la cara inferior del anillo, permitiendo así la formación predominante del β-glicósido.

Alternativamente, la ausencia de un grupo participante en la posición 2 permite el ataque desde la cara inferior o superior. Dado que el producto α-glucósido se verá favorecido por el efecto anomérico , el α-glucósido suele predominar.

Grupos protectores

Diferentes grupos protectores en el donante de glicosilo o en el aceptor de glicosilo [4] [5] pueden afectar la reactividad y el rendimiento de la reacción de glicosilación. Normalmente, se ha descubierto que los grupos aceptores de electrones, como los grupos acetilo o benzoílo, disminuyen la reactividad del donador/aceptor y, por lo tanto, se denominan grupos "desarmadores". Se ha descubierto que los grupos donadores de electrones, como el grupo bencilo, aumentan la reactividad del donante/aceptor y, por lo tanto, se denominan grupos "armados".

Métodos actuales en la síntesis de glucósidos.

Yoduros de glicosilo

Los yoduros de glicosilo fueron introducidos por primera vez para su uso en reacciones de glicosilación en 1901 por Koenigs y Knorr [6] [7], aunque a menudo se los consideraba demasiado reactivos para su uso sintético. Recientemente, varios grupos de investigación han demostrado que estos donantes tienen propiedades reactivas únicas y pueden diferir de otros cloruros o bromuros de glicosilo con respecto al tiempo de reacción, la eficiencia y la estereoquímica . [8] [9] [10] [11] Los yoduros de glicosilo se pueden preparar en una variedad de condiciones; un método digno de mención es la reacción de un 1- O- acetilpiranósido con TMSI. [12]

Los donantes de yoduro normalmente pueden activarse en condiciones básicas para dar β-glucósidos con buena selectividad. El uso de sales de yoduro de tetraalquilamonio tales como yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) permite la anomerización in situ del haluro de α-glicosilo al haluro de β-glicosilo y proporciona al α-glicósido una buena selectividad. [13] [14] [15] [16]

Tioglicósidos

Los tioglucósidos fueron reportados por primera vez en 1909 por Fischer [17] y desde entonces han sido explorados constantemente permitiendo el desarrollo de numerosos protocolos para su preparación. La ventaja de utilizar tioglucósidos es su estabilidad en una amplia gama de condiciones de reacción que permiten manipulaciones de grupos protectores. Además, los tioglucósidos actúan como grupos protectores temporales en la posición anomérica, lo que permite que los tioglucósidos sean útiles tanto como donantes de glicosilo como como aceptores de glicosilo. [13] Los tioglucósidos generalmente se preparan haciendo reaccionar azúcares peracetilados con BF
3•OEt
2y el tiol apropiado. [18] [19] [20]

Los tioglucósidos utilizados en reacciones de glicosilación como donantes pueden activarse en una amplia gama de condiciones, en particular utilizando NIS/AgOTf. [21]

Tricloroacetimidatos

Los tricloroacetimidatos fueron introducidos y explorados por primera vez por Schmidt en 1980 [22] [23] y desde entonces se han vuelto muy populares para la síntesis de glucósidos. El uso de tricloroacetimidatos proporciona muchas ventajas, incluida la facilidad de formación, la reactividad y el resultado estereoquímico. [13] Los tricloroacetimidatos de O -glucosilo se preparan mediante la adición de tricloroacetonitrilo ( Cl
3CCN ) en condiciones básicas a un grupo hidroxilo anomérico libre.

Los grupos activadores típicos para reacciones de glicosilación que utilizan tricloroacetimidatos son BF
3•OEt
2o TMSOTf . [24]

La purificación cromatográfica en columna de la mezcla de reacción a veces puede resultar un desafío debido al subproducto tricloroacetamida. Sin embargo, esto puede superarse lavando la capa orgánica con una solución de NaOH 1 M en un embudo de decantación antes de la cromatografía. Se encontró que los grupos protectores acetilo eran estables durante este procedimiento. [25]

Productos sintéticos notables

A continuación se muestran algunos ejemplos de algunos objetivos notables obtenidos mediante una serie de reacciones de glicosilación.

Un polifuranósido. [26]
Un polipiranósido. [27]

Ver también

Referencias

  1. ^ Bendiciones, Geert-Jan; Karl J. Hale (2000). Síntesis orgánica con carbohidratos . Blackwell. ISBN 978-1-85075-913-3.
  2. ^ Crich, D.; Lim, L. (2004). "Glicosilación con sulfóxidos y sulfinatos como donadores o promotores". Org. Reaccionar. 64 : 115-251. doi :10.1002/0471264180.o064.02. ISBN  0471264180.
  3. ^ Bufali, S.; Seeberger, P. (2006). "Glicosilación sobre soportes poliméricos". Org. Reaccionar. 68 : 115-251. doi :10.1002/0471264180.o068.02. ISBN  0471264180.
  4. ^ Vorm, Stefan van der; Hansen, Thomas; Hengst, Jacob MA van; S. Overkleeft, Herman; Marel, Gijsbert A. van der; C. Codée, Jeroen D. (2019). "Reactividad del aceptor en reacciones de glicosilación". Reseñas de la sociedad química . 48 (17): 4688–4706. doi : 10.1039/C8CS00369F . hdl : 1887/79489 . PMID  31287452.
  5. ^ Vorm, S. van der; Hansen, T.; S. Overkleeft, H.; Marel, GA van der; C. Codee, JD (2017). "La influencia de la nucleofilicidad del aceptor en el mecanismo de reacción de glicosilación". Ciencia Química . 8 (3): 1867–75. doi :10.1039/C6SC04638J. PMC 5424809 . PMID  28553477. 
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  9. ^ Hadd, MJ; Gervay, J. (1999). "Los yoduros de glicosilo son donantes muy eficaces en condiciones neutras". Carbohidrato. Res . 320 (1–2): 61–69. doi :10.1016/S0008-6215(99)00146-9.
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