El receptor de glicina (abreviado como GlyR o GLR ) es el receptor del neurotransmisor aminoácido glicina . GlyR es un receptor ionotrópico que produce sus efectos a través de corrientes de cloruro . Es uno de los receptores inhibidores más ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y tiene papeles importantes en una variedad de procesos fisiológicos, especialmente en la mediación de la neurotransmisión inhibitoria en la médula espinal y el tronco encefálico . [1]
El receptor puede ser activado por una variedad de aminoácidos simples , incluyendo glicina, β-alanina y taurina , y puede ser bloqueado selectivamente por el antagonista competitivo de alta afinidad estricnina . [2] La cafeína es un antagonista competitivo de GlyR. [3] Los cannabinoides mejoran la función. [4]
Se ha demostrado que la proteína gefirina es necesaria para la agrupación de GlyR en sinapsis inhibitorias. [5] [6] Se sabe que GlyR se colocaliza con el receptor GABA A en algunas neuronas del hipocampo . [5] Sin embargo, pueden ocurrir algunas excepciones en el sistema nervioso central donde la subunidad α1 de GlyR y la gefirina, su proteína de anclaje, no se encuentran en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal a pesar de la presencia de receptores GABA A. [7 ]
En 1965 se sugirió por primera vez que la glicina y su receptor desempeñaban un papel en la inhibición de las células. [8] Dos años más tarde, los experimentos mostraron que la glicina tenía un efecto hiperpolarizante en las neuronas motoras espinales [9] debido al aumento de la conductancia de cloruro a través del receptor. [10] Luego, en 1971, se descubrió que la glicina se localizaba en la médula espinal mediante autorradiografía. [11] Todos estos descubrimientos dieron como resultado la conclusión de que la glicina es un neurotransmisor inhibidor primario de la médula espinal que funciona a través de su receptor.
Los GlyR sensibles a la estricnina son miembros de una familia de canales iónicos controlados por ligando . Los receptores de esta familia están dispuestos como cinco subunidades que rodean un poro central, y cada subunidad está compuesta por cuatro segmentos transmembrana helicoidales α . [12] Actualmente, existen cuatro isoformas conocidas de la subunidad α de unión al ligando (α 1-4 ) de GlyR ( GLRA1 , GLRA2 , GLRA3 , GLRA4 ) y una única subunidad β ( GLRB ). La forma adulta del GlyR es el receptor heteromérico α 1 β, que se cree que tiene una estequiometría (proporción) de tres subunidades α 1 y dos subunidades β [13] o cuatro subunidades α 1 y una subunidad β. [14] La forma embrionaria, por otro lado, está formada por cinco subunidades α2. [15] Las subunidades α también pueden formar homopentámeros funcionales en sistemas de expresión heteróloga en ovocitos de rana africana con garras o líneas celulares de mamíferos , que son útiles para estudios de farmacocinética y farmacodinámica de canales . [14] La subunidad β no puede formar canales funcionales sin subunidades α, pero determina la localización sináptica de los GlyR y el perfil farmacológico de las corrientes glicinérgicas. [16]
En adultos maduros, la glicina es un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en la médula espinal y en regiones del cerebro. [15] Al unirse a un receptor de glicina, se induce un cambio conformacional y se abre el canal creado por el receptor. [17] Cuando se abre el canal, los iones de cloruro pueden fluir hacia la célula, lo que produce hiperpolarización . Además de esta hiperpolarización, que disminuye la probabilidad de propagación del potencial de acción, la glicina también es responsable de disminuir la liberación de neurotransmisores inhibidores y excitadores a medida que se une a su receptor. [18] Esto se denomina efecto de "derivación" y se puede explicar mediante la Ley de Ohm . A medida que se activa el receptor, aumenta la conductancia de la membrana y disminuye la resistencia de la membrana. Según la Ley de Ohm, a medida que disminuye la resistencia, también lo hace el voltaje. Una disminución del voltaje postsináptico da como resultado una disminución de la liberación de neurotransmisores. [18]
En los embriones en desarrollo, la glicina tiene el efecto opuesto al que tiene en los adultos. Es un neurotransmisor excitatorio. [18] Esto se debe al hecho de que el cloruro tiene un potencial de equilibrio más positivo en las primeras etapas de la vida debido a la alta expresión de NKCC1 . Esto mueve un iones de sodio, uno de potasio y dos de cloruro hacia la célula, lo que resulta en una mayor concentración intracelular de cloruro. Cuando la glicina se une a su receptor, el resultado es un eflujo de cloruro, en lugar de un influjo como sucede en los adultos maduros. El eflujo de cloruro hace que el potencial de membrana se vuelva más positivo o despolarizado. A medida que las células maduran, se expresa el cotransportador K+-Cl- 2 ( KCC2 ), que mueve el potasio y el cloruro fuera de la célula, disminuyendo la concentración intracelular de cloruro. Esto permite que el receptor cambie a un mecanismo inhibidor como se describió anteriormente para los adultos. [18]
La alteración de la expresión superficial de GlyR o la reducción de la capacidad de los GlyR expresados para conducir iones de cloruro da lugar a un trastorno neurológico poco frecuente, la hiperplexia . El trastorno se caracteriza por una respuesta exagerada a estímulos inesperados, seguida de una rigidez muscular temporal pero completa que a menudo da lugar a una caída sin protección. Las lesiones crónicas como resultado de las caídas son sintomáticas del trastorno. [1] Una mutación en GLRA1 es responsable de algunos casos de síndrome de la persona rígida . [19]