La dipalmitoilfosfatidilcolina ( DPPC ) es un fosfolípido (y una lecitina ) que consta de dos grupos de ácido palmítico C 16 unidos a un grupo de cabeza de fosfatidilcolina .
Es el componente principal de los surfactantes pulmonares, que reducen el trabajo respiratorio y previenen el colapso alveolar durante la respiración. También desempeña un papel importante en el estudio de los liposomas y las bicapas humanas. [2] [3]
El surfactante pulmonar (LS) es un material tensioactivo producido por la mayoría de los animales que respiran aire con el fin de reducir la tensión superficial de la capa de agua donde ocurre el intercambio de gases en los pulmones, dado que los movimientos debidos a la inhalación y exhalación pueden causar daños si no hay suficiente energía para mantener la integridad estructural alveolar.
La monocapa formada por el LS en la interfase está compuesta principalmente por fosfolípidos (80%), además de proteínas (12%) y lípidos neutros (8%). Entre los fosfolípidos, el más prevalente es la fosfatidilcolina (PC o lecitina) (70-85%), que a su vez es la base de un conjunto de diacilfofatidilcolinas similares de las cuales el 50% es dipalmitoilfosfatidilcolina o DPPC. [4]
Si bien el DPPC por sí solo ya tiene la capacidad de reducir la tensión superficial del líquido alveolar, las proteínas y otros lípidos del surfactante facilitan aún más la adsorción de oxígeno en la interfaz aire-líquido.
La DPPC es una variante de la fosfatidilcolina. Su estructura incluye una "cabeza" hidrófila y "colas" hidrófobas, y es esta disposición la que le permite reducir la tensión superficial de la capa de agua. El radical colina constituye la cabeza hidrófila polar; está orientada hacia el líquido alveolar y se extiende hacia él. Las cadenas de ácido palmítico (C 16 ) forman las colas hidrófobas no polares; estas están orientadas hacia el lado exterior.
La síntesis de los fosfolípidos contenidos en el surfactante pulmonar tiene lugar en el retículo endoplasmático de los neumocitos tipo II. El surfactante pulmonar tiene componentes tanto proteicos como lipídicos. Más específicamente, se ha descubierto que la fosfatidilcolina (PC) es el fosfolípido más abundante (70%–85%) y que la PC está presente principalmente como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
La síntesis de novo de fosfatidilcolina en el pulmón se produce principalmente a partir de la citidina difosfato-colina (CDP-colina). La transformación de la CDP-colina en fosfatidilcolina se lleva a cabo por la enzima colina fosfato citidiltransferasa. En determinadas condiciones, las enzimas colina quinasa, glicerol-3-fosfato aciltransferasa y fosfatidato fosfatasa pueden desempeñar funciones reguladoras.
Del total de DPPC en el surfactante pulmonar, el 45% proviene de la biosíntesis de novo . El resto se forma mediante mecanismos de transacilación que intercambian grupos palmitoilo por las cadenas acilo insaturadas de otras diacilfosfatidilcolinas relacionadas. [5] La eliminación de las cadenas acilo de estos compuestos relacionados produce lisofosfatidilcolina; la reacilación con palmitoil-CoA es facilitada luego por la lisofosfatidilcolina aciltransferasa para formar DPPC.
Este fosfolípido se encuentra en fase sólida/gel a 37 °C (a la temperatura efectiva del cuerpo humano). Su punto de fusión está alrededor de los 41,3 °C. Por lo tanto, cuando la temperatura es superior a 41 °C, el DPPC ya no se encuentra en fase gel, sino en fase líquida. [6]
Se ha demostrado que, al entrar en contacto con superficies de sílice, las bicapas de DPPC tienen propiedades diferentes dependiendo de la temperatura.
El espesor de la capa permanece igual a 25 °C y a 39 °C. Sin embargo, cuando la temperatura aumenta aún más hasta 55 °C, la estructura de la bicapa del DPPC cambia significativamente, lo que provoca una disminución del espesor de la capa. La razón de esta característica es que, de hecho, a 55 °C el DPPC se encuentra en un estado líquido desordenado, mientras que a una temperatura más baja se encuentra en un estado de gel más ordenado.
La temperatura también afecta la rugosidad de la capa, que comienza a cambiar ligeramente cuando la temperatura baja a 25 °C.
Finalmente, la capacidad de carga de la bicapa es mayor cuando la temperatura supera la temperatura de transición de fase (debido a su mayor fluidez). Cuando esta molécula se encuentra en estado líquido, donde la fluidez es mucho mayor, se piensa que la bicapa también desarrolla una capacidad de autocuración. [7]
El DPPC es un lípido anfipático . Esta característica se debe a su cabeza hidrófila, compuesta por el grupo polar fosfatidilcolina, y a sus colas hidrófobas, formadas por dos cadenas apolares de ácido palmítico (C 16 ). Esta característica permite al DPPC formar micelas, monocapas, bicapas y liposomas de forma fácil y espontánea cuando está en contacto con un disolvente polar.
El DPPC es el principal fosfolípido del surfactante pulmonar, y es tensioactivo debido a su comportamiento anfipático y su capacidad de adsorción . [8] Sin embargo, la adsorción no es óptima a la temperatura corporal humana para el DPPC solo, porque a 37 °C se encuentra en una fase de gel. La presencia de algunos fosfolípidos insaturados (como la dioleoilfosfatidilcolina [DOPC] o el fosfatidilglicerol ) y colesterol aumenta la fluidez del surfactante, por lo que puede adsorber oxígeno de manera más eficiente. [9] Cuando esta mezcla entra en contacto con el agua, por ejemplo, se acumula en la interfaz agua-aire y forma una fina película superficial de surfactante. Las cabezas polares de las moléculas que componen el surfactante son atraídas por las moléculas polares del líquido (en este caso, moléculas de H 2 O), lo que provoca una disminución significativa de la tensión superficial del agua.
La DPPC se utiliza habitualmente con fines de investigación, como la creación de liposomas y bicapas que se utilizan en estudios de mayor envergadura. La técnica Langmuir-Blodgett permite la síntesis de bicapas liposomales de DPPC. En la actualidad, estos liposomas se utilizan en el estudio de las propiedades de esta fosfatidilcolina y de su utilización como mecanismo de administración de fármacos en el cuerpo humano.
Además, debido a que la dinámica de fusión de vesículas es diferente para los lípidos en la fase de gel frente a la fase fluida, permite a los científicos utilizar DPPC junto con DOPC en la microscopía de fuerza atómica y la espectroscopia de fuerza atómica. [10] [11]
La dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) se utiliza habitualmente para formular algunos medicamentos que se utilizan para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) en recién nacidos. Los surfactantes sintéticos actuales son combinaciones de DPPC junto con otros fosfolípidos, [12] lípidos neutros y lipoproteínas .
El tratamiento de los prematuros con SDR mediante surfactantes se desarrolló inicialmente en la década de 1960, y estudios recientes han demostrado una mejora en los resultados clínicos. [13] El primer tratamiento administrado a algunos recién nacidos con SDR fueron fosfolípidos surfactantes, específicamente DPPC, mediante un aerosol (Robillard, 1964). [ cita completa requerida ] Este tratamiento resultó ineficaz porque la administración de DPPC por sí sola no proporcionó ningún efecto beneficioso. Posteriormente, se llevaron a cabo estudios para encontrar medicamentos más efectivos para el tratamiento de esta enfermedad.
Los surfactantes pulmonares se pueden clasificar en tres tipos: [14]
La primera generación de surfactantes sintéticos libres de proteínas contenía únicamente DPPC. El más conocido es el palmitato de colfosceril . [14]
La segunda generación de surfactantes eran de origen natural (animal) y se obtenían de los pulmones de ganado vacuno o porcino. Los surfactantes extraídos de pulmones bovinos fueron Infasurf y Alvofact, los extractos de pulmón porcino incluyeron Curosurf y los elaborados a partir de extractos de pulmón bovino modificados incluyeron Survanta o Beraksurf ( Beractant ). A diferencia de los recién nacidos con SDR a los que se les administraron fármacos de primera generación, los que fueron tratados con estos surfactantes de segunda generación requirieron menos oxígeno y soporte ventilatorio dentro de las 72 horas posteriores a la administración del fármaco.
La tercera generación de surfactantes incorpora péptidos sintéticos o proteínas recombinantes. Estos utilizan una mezcla de diferentes componentes. El DPPC es el agente utilizado para disminuir la tensión superficial, y el resto de los componentes ayudan a aumentar la adsorción de oxígeno. Los más conocidos son Venicute y Surfaxin. [14] Estos fármacos aún están en desarrollo, por lo que aún no hay evidencia de si poseen ventajas en comparación con los preparados de segunda generación.
El DPPC también se utiliza para formar liposomas que se utilizan como componentes de sistemas de administración de fármacos . [15]
El trastorno de disfunción del surfactante es una enfermedad que afecta a los recién nacidos cuyo surfactante pulmonar es insuficiente para una respiración adecuada, lo que da lugar al síndrome de dificultad respiratoria (SDR). [16]
A pesar de que la DPPC es uno de los principales componentes del surfactante pulmonar, la mayoría de los errores genéticos que se relacionan con el trastorno de disfunción del surfactante no están relacionados con la DPPC. Más bien, las principales causas de esta enfermedad son diferencias en la producción de las proteínas surfactantes B y C debido a anomalías genéticas.
Sin embargo, existe una condición genética relacionada con la DPPC que causa una deficiencia en la producción de la proteína ABCA1 . Esta proteína es crucial en el transporte de fosfolípidos –y por lo tanto de DPPC– a los cuerpos lamelares de las células alveolares, donde DPPC interactúa con las proteínas surfactantes para formar el surfactante pulmonar. [17]
Los estudios actuales no han encontrado una correlación entre el porcentaje de DPPC en el surfactante pulmonar y la edad de gestación, aunque se ha encontrado una relación probada entre el porcentaje de DPPC y POPC (palmitoil-oleoil fosfatidilcolina) en bebés con síndrome de dificultad respiratoria en comparación con bebés sin esta afección. Estas conexiones sugieren que una composición particular del surfactante conducirá al síndrome de dificultad respiratoria, independientemente de la edad gestacional.
La correlación entre el porcentaje de DPPC y el síndrome de dificultad respiratoria es la razón por la que se utiliza DPPC para fabricar medicamentos para tratar a los recién nacidos con esta enfermedad. [18]
Además, se ha demostrado que el DPPC está relacionado con la infección de células polarizadas por un tipo específico de adenovirus humano (HAdV-C2). Algunos estudios han indicado que el DPPC disaturado potencia la infección de células A59 con HAdV-C2 (posiblemente al permitir la entrada del virus a través del lado apical de las células polarizadas). [19]