En química computacional , los conjuntos conformacionales , también conocidos como conjuntos estructurales , son modelos computacionales restringidos experimentalmente que describen la estructura de proteínas intrínsecamente no estructuradas . [1] [2] Dichas proteínas son flexibles por naturaleza, carecen de una estructura terciaria estable y, por lo tanto, no se pueden describir con una única representación estructural. [3] Las técnicas de cálculo de conjuntos son relativamente nuevas en el campo de la biología estructural y aún enfrentan ciertas limitaciones que deben abordarse antes de que sean comparables con los métodos clásicos de descripción estructural, como la cristalografía macromolecular biológica . [4]
Los conjuntos son modelos que consisten en un conjunto de conformaciones que juntas intentan describir la estructura de una proteína flexible . Aunque el grado de libertad conformacional es extremadamente alto, las proteínas flexibles/desordenadas generalmente difieren de las estructuras de bobina completamente aleatorias . [5] [6] El objetivo principal de estos modelos es obtener información sobre la función de la proteína flexible, extendiendo el paradigma estructura-función de las proteínas plegadas a las proteínas intrínsecamente desordenadas.
El cálculo de los conjuntos se basa en mediciones experimentales, principalmente mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X de ángulo pequeño . Estas mediciones proporcionan información estructural de corto y largo alcance.
La estructura de las proteínas desordenadas se puede aproximar ejecutando simulaciones de dinámica molecular (MD) restringida donde el muestreo conformacional está influenciado por restricciones derivadas experimentalmente. [7]
Otro enfoque utiliza algoritmos de selección como ENSEMBLE y ASTEROIDS. [8] [9] Los procedimientos de cálculo primero generan un grupo de conformadores aleatorios (grupo inicial) de modo que muestreen suficientemente el espacio de conformación . Los algoritmos de selección comienzan eligiendo un conjunto más pequeño de conformadores (un conjunto) del grupo inicial. Los parámetros experimentales (NMR/SAXS) se calculan (generalmente mediante algunos métodos de predicción teórica) para cada conformador del conjunto elegido y se promedian sobre el conjunto. La diferencia entre estos parámetros calculados y los parámetros experimentales verdaderos se utiliza para crear una función de error y el algoritmo selecciona el conjunto final de modo que se minimice la función de error.
La determinación de un conjunto estructural para un IDP a partir de parámetros experimentales de RMN/SAXS implica la generación de estructuras que concuerden con los parámetros y sus respectivos pesos en el conjunto. Por lo general, los datos experimentales disponibles son menores en comparación con el número de variables necesarias para determinarlo, lo que lo convierte en un sistema infradeterminado. Debido a esta razón, varios conjuntos estructuralmente muy diferentes pueden describir los datos experimentales igualmente bien, y actualmente no existen métodos exactos para discriminar entre conjuntos que se ajusten igualmente bien. Este problema debe resolverse ya sea incorporando más datos experimentales o mejorando los métodos de predicción mediante la introducción de métodos computacionales rigurosos.
Base de datos de conjuntos conformacionales que describen proteínas flexibles