El antígeno 1 asociado a la función linfocítica ( LFA-1 ) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. [1] LFA-1 desempeña un papel clave en la emigración, que es el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para ingresar a los tejidos. LFA-1 también media la detención firme de los leucocitos. [2] Además, LFA-1 está involucrado en el proceso de muerte mediada por células T citotóxicas , así como en la muerte mediada por anticuerpos por granulocitos y monocitos. [3] A partir de 2007, LFA-1 tiene 6 ligandos conocidos: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 y JAM-A. [2] Recientemente se ha demostrado que las interacciones LFA-1/ICAM-1 estimulan las vías de señalización que influyen en la diferenciación de las células T. [4] LFA-1 pertenece a la superfamilia de integrinas de moléculas de adhesión. [1]
LFA-1 es una glicoproteína heterodímera con subunidades unidas de forma no covalente. [3] LFA-1 tiene dos subunidades designadas como subunidad alfa y subunidad beta. [2] La subunidad alfa se denominó aL en 1983. [2] La subunidad alfa se designa CD11a ; y la subunidad beta, exclusiva de los leucocitos, es beta-2 o CD18 . [2] El sitio de unión de ICAM está en la subunidad alfa. [5] La región de unión general de la subunidad alfa es el dominio I. Debido a la presencia de un sitio de catión divalente en el dominio I, el sitio de unión específico a menudo se denomina sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS). [5]
En un estado inactivo, LFA-1 descansa en una conformación doblada y tiene una baja afinidad para la unión de ICAM. [5] Esta conformación doblada oculta el MIDAS. Las quimiocinas estimulan el proceso de activación de LFA-1. [5] El proceso de activación comienza con la activación de Rap1 , una proteína g intracelular. [2] Rap1 ayuda a romper la restricción entre las subunidades alfa y beta de LFA-1. [2] Esto induce una conformación extendida intermedia. [2] El cambio conformacional estimula un reclutamiento de proteínas para formar un complejo de activación. El complejo de activación desestabiliza aún más las subunidades alfa y beta. [2] Las quimiocinas también estimulan un dominio similar a I en la subunidad beta, lo que hace que el sitio MIDAS en la subunidad beta se una al glutamato en el dominio I de la subunidad alfa. [5] Este proceso de unión hace que la subunidad beta tire hacia abajo de la hélice alfa 7 del dominio I, exponiendo y abriendo el sitio MIDAS en la subunidad alfa para la unión. [5] Esto hace que LFA-1 experimente un cambio conformacional a la conformación completamente extendida. El proceso de activación de LFA-1 se conoce como señalización de adentro hacia afuera, que hace que LFA-1 pase de una afinidad baja a una afinidad alta al abrir el sitio de unión del ligando. [5]
El descubrimiento temprano de las moléculas de adhesión celular implicó el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir los procesos de adhesión celular. [2] El antígeno que se unía a los anticuerpos monoclonales se identificó como una molécula importante en los procesos de reconocimiento celular. [2] Estos experimentos dieron lugar al nombre de proteína "integrina" como una descripción del papel integral de las proteínas en los procesos de adhesión celular y la asociación transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. [2] La LFA-1, una integrina leucocítica, fue descubierta por primera vez por Timothy Springer en ratones en la década de 1980. [2]
La deficiencia de adhesión leucocitaria es una inmunodeficiencia causada por la ausencia de proteínas de superficie de adhesión clave, incluyendo LFA-1. [6] La LAD es un defecto genético causado por genes autosómicos recesivos. [6] La deficiencia causa una migración y fagocitosis ineficaces para los leucocitos impactados. [3] Los pacientes con LAD también tienen neutrófilos que funcionan mal. [2] La LAD1 , un subtipo de LAD, es causada por una falta de integrinas que contienen la subunidad beta, incluyendo LFA-1. [3] La LAD1 se caracteriza por infección bacteriana recurrente, separación tardía (>30 días) del cordón umbilical, cicatrización ineficaz de heridas y formación de pus, y granulocitosis. [7] La LAD1 es causada por una baja expresión de CD11 y CD18. CD18 se encuentra en el cromosoma 21 y CD11 se encuentra en el cromosoma 16. [6]