familia de proteínas
HNF4 ( factor nuclear de hematocitos 4 ) es una proteína receptora nuclear que se expresa principalmente en el hígado , el intestino, los riñones y las células beta pancreáticas y que es fundamental para el desarrollo del hígado . En humanos, existen dos parálogos de HNF4, HNF4α y HNF4γ , codificados por dos genes separados , HNF4A y HNF4G , respectivamente. [1]
Ligandos
HNF4 se clasificó originalmente como un receptor huérfano que exhibe actividad de transactivación constitutiva aparentemente al estar continuamente unido a una variedad de ácidos grasos. [2] [3] La existencia de un ligando para HNF4 ha sido algo controvertida, pero el ácido linoleico (LA) ha sido identificado como el ligando endógeno del HNF4 nativo expresado en hígado de ratón; la unión de LA a HNF4 es reversible. [4]
El dominio de unión al ligando de HNF4, al igual que otros receptores nucleares, adopta un pliegue tipo sándwich alfa helicoidal canónico [5] [6] e interactúa con proteínas coactivadoras . [7]
HNF4 se une a la secuencia consenso AGGTCAaAGGTCA para activar la transcripción.
Patología
Las mutaciones en el gen HNF4A se han relacionado con la diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes 1 (MODY1). [8]
Esto parece deberse al papel del HNF4-a [1] en la síntesis de SHBG , que se sabe que está gravemente disminuido en pacientes con resistencia a la insulina .
Ver también
Referencias
- ^ Chartier FL, Bossu JP, Laudet V, Fruchart JC, Laine B (1994). "La clonación y secuenciación de ADNc que codifican el factor nuclear 4 de hepatocitos humanos indican la presencia de dos isoformas en el hígado humano". Gen. 147 (2): 269–72. doi :10.1016/0378-1119(94)90079-5. PMID 7926813.
- ^ Sladek F (agosto de 2002). "Buscando desesperadamente...algo". Mol. Celúla . 10 (2): 219–21. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00605-6 . PMID 12191466.
- ^ Jump DB, Botolin D, Wang Y, Xu J, Christian B, Demeure O (noviembre de 2005). "Regulación de los ácidos grasos de la transcripción de genes hepáticos". J. Nutr . 135 (11): 2503–6. doi : 10.1093/jn/135.11.2503 . PMID 16251601.
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- ^ Wisely GB, Miller AB, Davis RG, Thornquest AD, Johnson R, Spitzer T, Sefler A, Shearer B, Moore JT, Miller AB, Willson TM, Williams SP (septiembre de 2002). "El factor nuclear 4 de los hepatocitos es un factor de transcripción que se une constitutivamente a los ácidos grasos". Estructura . 10 (9): 1225–34. doi : 10.1016/S0969-2126(02)00829-8 . PMID 12220494.
- ^ Dhe-Paganon S, Duda K, Iwamoto M, Chi YI, Shoelson SE (octubre de 2002). "Estructura cristalina del dominio de unión al ligando alfa de HNF4 en complejo con ligando de ácidos grasos endógenos". J. Biol. química . 277 (41): 37973–6. doi : 10.1074/jbc.C200420200 . PMID 12193589.
- ^ Duda K, Chi YI, Shoelson SE (mayo de 2004). "Base estructural para la activación de HNF-4alfa mediante unión de ligando y coactivador". J. Biol. química . 279 (22): 23311–6. doi : 10.1074/jbc.M400864200 . PMID 14982928.
- ^ Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS (2001). "Mecanismos moleculares y fisiopatología clínica de la diabetes de inicio en la madurez en jóvenes". N Inglés J Med . 345 (13): 971–80. doi :10.1056/NEJMra002168. PMID 11575290.
enlaces externos
