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Factor nuclear de hepatocitos 4

El HNF4 ( factor nuclear de hepatocitos 4 ) es una proteína receptora nuclear que se expresa principalmente en el hígado , el intestino, los riñones y las células beta pancreáticas y que es fundamental para el desarrollo del hígado. En los seres humanos , existen dos parálogos del HNF4, HNF4α y HNF4γ , codificados por dos genes separados , HNF4A y HNF4G , respectivamente. [1]

Ligandos

El HNF4 se clasificó originalmente como un receptor huérfano que exhibe una actividad de transactivación constitutiva aparentemente al estar unido continuamente a una variedad de ácidos grasos. [2] [3] La existencia de un ligando para el HNF4 ha sido algo controvertida, pero el ácido linoleico (AL) se ha identificado como el ligando endógeno del HNF4 nativo expresado en el hígado de ratón; la unión del LA al HNF4 es reversible. [4]

El dominio de unión del ligando de HNF4, al igual que otros receptores nucleares, adopta un pliegue sándwich helicoidal alfa canónico [5] [6] e interactúa con proteínas coactivadoras . [7]

HNF4 se une a la secuencia de consenso AGGTCAaAGGTCA para activar la transcripción.

Patología

Las mutaciones en el gen HNF4A se han relacionado con la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes tipo 1 (MODY1). [8]

Esto parece ser causado por el papel de HNF4-a [1] en la síntesis de SHBG , que se sabe que está severamente disminuida en pacientes con resistencia a la insulina .

Véase también

Referencias

  1. ^ Chartier FL, Bossu JP, Laudet V, Fruchart JC, Laine B (1994). "La clonación y secuenciación de ADNc que codifican el factor nuclear 4 del hepatocito humano indican la presencia de dos isoformas en el hígado humano". Gene . 147 (2): 269–72. doi :10.1016/0378-1119(94)90079-5. PMID  7926813.
  2. ^ Sladek F (agosto de 2002). "Buscando desesperadamente... algo". Mol. Cell . 10 (2): 219–21. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00605-6 . PMID:  12191466.
  3. ^ Jump DB, Botolin D, Wang Y, Xu J, Christian B, Demeure O (noviembre de 2005). "Regulación de la transcripción génica hepática por ácidos grasos". J. Nutr . 135 (11): 2503–6. doi : 10.1093/jn/135.11.2503 . PMID:  16251601.
  4. ^ Yuan X, Ta TC, Lin M, Evans JR, Dong Y, Bolotin E, Sherman MA, Forman BM, Sladek FM (2009). Laudet V (ed.). "Identificación de un ligando endógeno unido a un receptor nuclear huérfano nativo". PLOS ONE . ​​4 (5): e5609. Bibcode :2009PLoSO...4.5609Y. doi : 10.1371/journal.pone.0005609 . PMC 2680617 . PMID  19440305. 
  5. ^ Wisely GB, Miller AB, Davis RG, Thornquest AD, Johnson R, Spitzer T, Sefler A, Shearer B, Moore JT, Miller AB, Willson TM, Williams SP (septiembre de 2002). "El factor nuclear de hepatocitos 4 es un factor de transcripción que se une de forma constitutiva a los ácidos grasos". Structure . 10 (9): 1225–34. doi : 10.1016/S0969-2126(02)00829-8 . PMID  12220494.
  6. ^ Dhe-Paganon S, Duda K, Iwamoto M, Chi YI, Shoelson SE (octubre de 2002). "Estructura cristalina del dominio de unión del ligando alfa de HNF4 en un complejo con un ligando de ácido graso endógeno". J. Biol. Chem . 277 (41): 37973–6. doi : 10.1074/jbc.C200420200 . PMID  12193589.
  7. ^ Duda K, Chi YI, Shoelson SE (mayo de 2004). "Base estructural para la activación de HNF-4alpha mediante la unión de ligando y coactivador". J. Biol. Chem . 279 (22): 23311–6. doi : 10.1074/jbc.M400864200 . PMID  14982928.
  8. ^ Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS (2001). "Mecanismos moleculares y fisiopatología clínica de la diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes". N Engl J Med . 345 (13): 971–80. doi :10.1056/NEJMra002168. PMID  11575290.

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