El daltonismo congénito es una afección hereditaria que es la causa principal de la mayoría de los casos de daltonismo . No presenta síntomas significativos aparte de su efecto menor a moderado en la visión del color . [1] Es causada por la variación en la funcionalidad de las proteínas opsinas roja y/o verde , que son el pigmento fotosensible en las células cónicas de la retina, que median la visión del color. [1] Los hombres tienen más probabilidades de heredar el daltonismo rojo-verde que las mujeres, porque los genes de las opsinas relevantes están en el cromosoma X. [ 1] La detección del daltonismo congénito rojo-verde se realiza típicamente con la prueba de visión del color de Ishihara o similar . [1] Es una afección de por vida y no tiene cura ni tratamiento conocidos. [1]
Esta forma de daltonismo a veces se conoce históricamente como daltonismo en honor a John Dalton , quien tenía daltonismo congénito entre el rojo y el verde y fue el primero en estudiarlo científicamente. En otros idiomas, el término daltonismo todavía se usa para describir el daltonismo entre el rojo y el verde, pero también puede referirse coloquialmente al daltonismo en general.
El único síntoma significativo del daltonismo congénito es la visión deficiente de los colores (daltonismo o discromatopsia). Un daltónico tendrá una discriminación reducida (o nula) de los colores a lo largo del eje rojo-verde. Esto incluye comúnmente los siguientes colores de confusión: [ cita requerida ]
El daltonismo congénito entre el rojo y el verde se clasifica en uno de cuatro grupos: [ cita requerida ]
Cada uno de estos grupos está formado por un prefijo y un sufijo. El prefijo indica el cono ( fotopsina ) afectado, y los lexemas del griego «primero» ( prot- ) o «segundo» ( deuter- ) hacen referencia a las opsinas L y M respectivamente. El sufijo indica la dimensionalidad de la visión del color :
La dimensionalidad de la visión normal del color es tricromática . Esto hace referencia a un sistema visual con tres clases de conos distintas y, por lo tanto, una gama tridimensional. La visión dicromática del color solo tiene dos clases de conos distintas y, por lo tanto, una gama bidimensional. Con la dicromacia rojo-verde, es la dimensión que representa el canal oponente rojo-verde la que se pierde. La tricromacia anómala también es tricromática, pero la sensibilidad espectral de al menos una de las células del cono se altera, lo que da lugar a una gama de un tamaño o forma diferente. En el caso del daltonismo congénito rojo-verde, el rango dinámico de la dimensión rojo-verde disminuye en comparación con la visión normal del color. [ cita requerida ]
La dimensionalidad del defecto está relacionada con la fuerza/gravedad, pero suele ser mucho más fácil clínicamente definir la gravedad empíricamente como leve, moderada y fuerte (o grave). La tricromacia anómala puede variar en gravedad desde indistinguible de la visión normal del color (leve) hasta indistinguible de la dicromacia (fuerte). Por lo tanto, el diagnóstico diferencial entre la tricromacia anómala y la dicromacia es difícil. [2] Un ejemplo de diagnóstico clínico sería deután fuerte , que podría corresponder tanto a deuteranomalía como a deuteranopía. [ cita requerida ]
Los dos tipos de daltonismo congénito rojo-verde según el cono afectado son: [ cita requerida ]
A pesar de que a menudo se las llama daltónicos rojos y daltónicos verdes respectivamente, las variedades protan y deutan tienen fenotipos (visión del color) muy similares, especialmente cuando se las compara con el daltonismo tritan. La afección no se llama daltonismo rojo-verde porque el rojo y el verde sean colores indicativos de confusión, ni porque los conos "rojo" y "verde" estén afectados, sino porque el canal del proceso oponente rojo-verde está afectado. En la dicromacia, ese canal está igualmente desactivado independientemente de qué cono (LWS o MWS) falte. En la tricromacia anómala, ese canal está igualmente afectado independientemente de qué cono se mueva efectivamente hacia el otro. [ cita requerida ]
La diferencia más marcada es el efecto escoterio, en el que los rojos aparecen más tenues para los protanes. Por eso los protanes suelen confundir el rojo con el negro, mientras que los deutanes no. La función de eficiencia luminosa de los protanes es más estrecha en longitudes de onda largas, lo que hace que los rojos sean más oscuros. Esto se debe a que los conos rojos (que normalmente cubren el lado rojo del espectro) se desplazan a longitudes de onda más cortas o faltan. [ cita requerida ]
Es difícil diferenciarlos con pruebas de visión del color , pero la forma más fiable de hacerlo es con un anomaloscopio . Este dispositivo mide la proporción de luz roja y verde que se debe mezclar para que coincida perceptualmente con una referencia amarilla. Los protanos añaden más rojo que los colores normales, y los deutans añaden más verde. [ cita requerida ]
El mecanismo del daltonismo congénito rojo-verde se relaciona con la funcionalidad de las células de los conos , específicamente con la expresión de fotopsinas , los fotopigmentos que "capturan" los fotones y, por lo tanto, convierten la luz en señales químicas. Un ser humano típico tiene tres fotopsinas distintas: opsinas S, M y L expresadas por genes distintos, respectivamente OPN1SW , OPN1MW u OPN1LW . OPN1MW y OPN1LW se encuentran en un grupo de genes (junto con un gen de la región de control del locus ) en la posición Xq28, al final del brazo q del cromosoma X en una matriz en tándem . [4] OPN1SW no está relacionado con la afección y se encuentra en un cromosoma diferente. Los genes del grupo se resumen en la siguiente tabla:
A diferencia de un evento de duplicación ocurrido hace 30-40 millones de años, [7] las dos opsinas son altamente homólogas (muy similares), ya que tienen solo 19 sitios dimórficos (aminoácidos que difieren), [8] y, por lo tanto, son 96% similares. [9] En comparación, cualquiera de estos genes de opsina es solo 40% homólogo a OPN1SW (que codifica la fotopsina SWS y se encuentra en el cromosoma 7 ) o "RHO" (que codifica la rodopsina y se encuentra en el cromosoma 3 ). [9]
Aunque los dos genes comparten 19 sitios dimórficos (aminoácidos que difieren), solo 7 de ellos conducen a una diferencia funcional entre los genes, es decir, ajustan la sensibilidad espectral de la opsina . [8] Estos 7 sitios funcionalmente dimórficos ajustarán la opsina a una longitud de onda más alta ( desplazamiento al rojo ) o más baja ( desplazamiento al azul ). El alelo típico (más común) del gen OPN1MW se desplaza al azul en cada uno de estos sitios dimórficos. Del mismo modo, el alelo típico del gen OPN1LW se desplaza al rojo en cada uno de estos sitios dimórficos. En otras palabras, los alelos más comunes de cada gen que contribuyen a la visión normal del color están tan separados como pueden estar en el espectro (aproximadamente 30 nm) sin nuevas mutaciones puntuales . [ cita requerida ]
Durante la meiosis, puede producirse una recombinación homóloga entre cromosomas del mismo tipo, en la que intercambian una parte de sus genes. Las partes intercambiadas son generalmente equivalentes (tienen los mismos genes) y este proceso se denomina recombinación homóloga igualitaria . [6] La recombinación homóloga desigual se produce cuando las partes intercambiadas de los cromosomas no son iguales, es decir, no se dividen en el mismo lugar. Esta recombinación suele ocurrir en este locus porque los genes OPN1LW y OPN1MW son adyacentes y tienen un 96 % de similitud. [ cita requerida ]
Cuando se produce una recombinación desigual con rupturas entre los genes (representados por líneas azules), es posible que se elimine un gen de uno de los cromosomas. Esta eliminación de genes conduce a protanopía o deuteranopía (dicromacia congénita rojo-verde). [ cita requerida ]
Cuando se produce una recombinación desigual con rupturas en el medio de un gen (por ejemplo, entre exones ), se pueden crear genes quiméricos que contienen porciones de cada uno de los genes OPN1LW/OPN1MW. [ cita requerida ]
Un gen quimérico contiene exones aportados por los alelos típicos de cada uno de los genes OPN1MW y OPN1LW. Debido a la similitud entre los genes, estas quimeras son siempre funcionales, pero experimentan un ajuste espectral, es decir, un cambio en la sensibilidad espectral. La sensibilidad espectral de una quimera se situará en algún punto entre los picos típicos de los alelos (530~560 nm). Estos alelos quiméricos se indican con un asterisco, ya sea M* o L*. El que un gen quimérico se describa como M* o L* no se basa en si está más cerca en el espectro del alelo típico M o L, sino que es lo opuesto al otro gen expresado. Esto significa que el mismo gen quimérico podría etiquetarse como M* o L* dependiendo de qué otros genes estén en el grupo de genes. Un individuo con protanomalía tendrá opsinas M y L* y un individuo con deuteranomalía tendrá opsinas L y M*.
La siguiente tabla incluye los 7 sitios dimórficos que contribuyen al ajuste espectral, incluido su exón y el cambio espectral entre los exones típicos OPN1MW y OPN1LW (en su conjunto): [6]
Las duplicaciones de genes son un resultado de la recombinación homóloga desigual. Tanto el OPN1LW como el OPN1MW pueden duplicarse, aunque es mucho más común el último. Solo el 5% de los cromosomas X contienen múltiples genes OPN1LW, pero el 55% contienen múltiples genes OPN1MW, a veces hasta 4. [7] A los genes duplicados a veces se les hace referencia con sufijos numéricos, donde el gen OPN1MW en la segunda posición se llama OPN1MW2 . Los genes duplicados siempre están en secuencia y pueden constar de diferentes alelos del gen, pero solo se expresa el primer gen de una serie duplicada. [ cita requerida ]
Si bien la monocromatismo de conos azules presenta síntomas mucho más fuertes que el daltonismo congénito rojo-verde (incluido el daltonismo total), sigue un mecanismo muy similar. En la mayoría de los casos, primero debe producirse una combinación homóloga desigual para generar un genotipo con un solo gen de opsina L/M. Luego, ese gen debe experimentar una mutación sin sentido para desactivarlo por completo.
Congénito significa que la afección está presente desde el nacimiento, pero generalmente se utiliza para representar la base genética y hereditaria de la afección. Esto contrasta con el daltonismo adquirido , que no está presente al nacer y puede ser causado por el envejecimiento, accidentes, medicamentos, etc. [10]
Dado que los genes de opsina afectados ( OPN1LW y OPN1MW ) están en el cromosoma X, están ligados al sexo y, por lo tanto, afectan a hombres y mujeres de manera desproporcionada. Debido a que los alelos daltónicos son recesivos, el daltonismo sigue la herencia recesiva ligada al cromosoma X. Los hombres tienen solo un cromosoma X ( cariotipo XY ) y las mujeres tienen dos (cariotipo XX); Debido a que el hombre solo tiene un alelo de cada gen, si falta o es quimérico, el hombre será daltónico. Debido a que una mujer tiene dos alelos de cada gen (uno en cada cromosoma), si solo un alelo está mutado, los alelos normales dominantes "anularán" el alelo mutado, recesivo y la mujer tendrá una visión normal del color. Sin embargo, si la mujer tiene dos alelos mutados, seguirá siendo daltónica. Es por esto que hay una prevalencia desproporcionada de daltonismo, con ~8% de hombres que presentan daltonismo y ~0,5% de mujeres (0,08² = 0,0064 = 0,64%).
Algunas conclusiones de la tabla incluyen: [ cita requerida ]
El cuadro de Punnett y esta sección suponen que cada cromosoma tiene solo un gen afectado. También suponen que las mujeres con dos cromosomas afectados se ven afectadas de la misma manera. [ cita requerida ]
La tabla de la derecha muestra las posibles combinaciones de alelos y cromosomas y cómo se manifestarán sus interacciones en un individuo. El fenotipo exacto de algunas de las combinaciones depende de si el gen afectado representa un alelo anómalo o si falta. Por ejemplo, el varón X M*L* Y puede tener monocromatismo de conos azules si faltan ambos genes o no funcionan, o visión del color casi normal si ambos genes son anómalos.
Las hembras que son heterocigotas para la tricromacia anómala (es decir, portadoras ) pueden ser tetracromáticas . [6] Estas hembras tienen dos alelos para el gen OPN1MW o OPN1LW y, por lo tanto, expresan tanto las opsinas normales como las anómalas. Debido a que un cromosoma X se inactiva al azar en cada célula fotorreceptora durante el desarrollo de una hembra, esas opsinas normales y anómalas se segregarán en sus propias células de cono y, debido a que estas células tienen diferente sensibilidad espectral , pueden operar funcionalmente como diferentes clases de cono. Por lo tanto, esta hembra teórica tendría conos con sensibilidades máximas a 420 nm (cono S), 530 nm (cono M), 560 nm (cono L) y el cuarto cono (anómalo) entre 530 nm y 560 nm (cono M* o L*). [11] [12] [13]
Si una mujer es heterocigótica tanto para protanomalía como para deuteranomalía, podría ser pentacromática . El grado en el que las mujeres portadoras de protanomalía o deuteranomalía son demostrablemente tetracromáticas y requieren una mezcla de cuatro luces espectrales para que coincidan con una luz arbitraria es muy variable. Jameson et al. [14] han demostrado que con un equipo adecuado y suficientemente sensible se puede demostrar que cualquier mujer portadora de daltonismo rojo-verde (es decir, protanomalía heterocigótica o deuteranomalía heterocigótica) es tetracromática en mayor o menor medida.
Dado que la incidencia de tricromacia anómala en los hombres es de ~6%, lo que debería ser igual a la incidencia de alelos anómalos de opsina M o de opsina L, se deduce que la prevalencia de portadoras femeninas no afectadas de daltonismo (y por lo tanto de tetracromáticas potenciales) es del 11,3% (es decir, 94% × 6% × 2), según el principio de Hardy-Weinberg . [15] Se ha informado ampliamente que una de esas mujeres es una tetracromática verdadera o funcional, ya que puede discriminar colores que la mayoría de las otras personas no pueden. [12] [13]
El diagnóstico de daltonismo congénito rojo-verde se suele inferir mediante pruebas psicofísicas . Estas pruebas de visión del color detectan el fenotipo de la visión del color, y no el genotipo del sujeto, por lo que no pueden diferenciar el daltonismo adquirido del congénito. Sin embargo, la visión del color y el genotipo están altamente correlacionados, especialmente cuando se descarta el daltonismo adquirido. [16] La prueba del color de Ishihara es la prueba que se utiliza con más frecuencia para detectar deficiencias rojo-verde y la más reconocida por el público. [17]
Cuando no se desea realizar pruebas psicofísicas, se puede utilizar en su lugar un electrorretinograma (ERG). Un ERG mide la respuesta eléctrica de la retina en función de la longitud de onda de la luz. Debido a la forma de la sensibilidad espectral de las células cónicas , las longitudes de onda máximas de la sensibilidad de los conos se pueden suponer a partir de un ERG. Las longitudes de onda máximas están altamente correlacionadas con el genotipo. [16]
El genotipo se puede evaluar directamente mediante la secuenciación de los genes OPN1MW y OPN1LW . La correlación entre el genotipo y el fenotipo (visión del color) es bien conocida, por lo que las pruebas genéticas pueden ser un complemento útil a las pruebas psicofísicas de visión del color que pueden proporcionar información incompleta. [18]
A pesar de las recientes mejoras en la terapia génica para el daltonismo , actualmente no existe un tratamiento aprobado por la FDA para el daltonismo congénito rojo-verde, y no existe cura. Es posible controlar la afección mediante el uso de anteojos para daltónicos para aliviar los síntomas o aplicaciones para teléfonos inteligentes que ayuden con las tareas diarias. [ cita requerida ]
El daltonismo congénito afecta a un gran número de personas, especialmente a las de ascendencia europea, donde el 8% de los hombres y el 0,4% de las mujeres presentan deficiencia congénita en la percepción del color rojo-verde. [19] La menor prevalencia en mujeres está relacionada con la herencia ligada al cromosoma X del daltonismo congénito, como se explicó anteriormente. Curiosamente, incluso el primer artículo de Dalton ya había llegado a esta cifra del 8%: [20]
...es notable que, de 25 alumnos que tuve una vez, a quienes les expliqué este tema, 2 estuvieron de acuerdo conmigo...
— John Dalton, Hechos extraordinarios relacionados con la visión de los colores: con observaciones (1798)
En general, en otras etnias la prevalencia de daltonismo congénito entre rojo y verde es menor. En la siguiente tabla se resumen varios estudios realizados en diferentes regiones.
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