La lesión nerviosa es una lesión de un nervio . No existe un sistema de clasificación único que pueda describir todas las muchas variaciones de lesiones nerviosas. En 1941, Seddon introdujo una clasificación de las lesiones nerviosas basada en tres tipos principales de lesión de las fibras nerviosas y en si existe continuidad del nervio . [1] Sin embargo, por lo general, las lesiones nerviosas se clasifican en cinco etapas, según la extensión del daño tanto al nervio como al tejido conectivo circundante , ya que las células gliales de soporte pueden estar involucradas. [2]
A diferencia del sistema nervioso central , la neuroregeneración en el sistema nervioso periférico es posible. [2] [3] [4] Los procesos que ocurren en la regeneración periférica se pueden dividir en los siguientes eventos principales: degeneración walleriana , regeneración/crecimiento axonal y reinervación del tejido nervioso. Los eventos que ocurren en la regeneración periférica ocurren con respecto al eje de la lesión nerviosa. El muñón proximal se refiere al extremo de la neurona lesionada que todavía está unido al cuerpo celular de la neurona ; es la parte que se regenera. El muñón distal se refiere al extremo de la neurona lesionada que todavía está unido al extremo del axón; es la parte de la neurona que se degenerará, pero el muñón sigue siendo capaz de regenerar sus axones.
El estudio de las lesiones nerviosas comenzó durante la Guerra Civil estadounidense y se expandió enormemente durante la medicina moderna con avances como el uso de moléculas promotoras del crecimiento. [5]
Para evaluar la ubicación y la gravedad de una lesión nerviosa, la evaluación clínica se combina comúnmente con pruebas electrodiagnósticas . [2] Las lesiones en la mielina suelen ser las menos graves ( neuropraxia ), mientras que las lesiones en los axones y las estructuras de soporte son más graves ( la axonotmesis es una lesión moderada, mientras que la neurotmesis es una lesión grave). [2] Puede ser difícil diferenciar la gravedad por hallazgos clínicos debido a alteraciones neurológicas comunes, incluidas las alteraciones motoras y sensoriales distales a la lesión. [2]
La neurapraxia es la forma menos grave de lesión nerviosa, con recuperación completa. En este caso, el axón permanece intacto, pero hay daño en la mielina que causa una interrupción en la conducción del impulso a lo largo de la fibra nerviosa. Lo más común es que esto implique compresión del nervio o interrupción del suministro de sangre ( isquemia ). Hay una pérdida temporal de la función que es reversible en cuestión de horas a meses desde la lesión (el promedio es de 6 a 8 semanas). No se produce degeneración walleriana , por lo que la recuperación no implica una regeneración real. Con frecuencia hay una mayor afectación de la función motora que de la sensorial, y se conserva la función autónoma. En las pruebas electrodiagnósticas con estudios de conducción nerviosa, hay una amplitud normal del potencial de acción motor compuesto distal a la lesión en el día 10, y esto indica un diagnóstico de neurapraxia leve en lugar de axonotmesis o neurotmesis. [6]
La axonotmesis es una lesión nerviosa más grave con alteración del axón neuronal , pero con conservación del epineuro. Este tipo de daño nervioso puede causar parálisis de las funciones motoras, sensoriales y autónomas , y se observa principalmente en lesiones por aplastamiento. [2]
Si se elimina a tiempo la fuerza que provoca el daño nervioso, el axón puede regenerarse y, por lo tanto, recuperarse. Desde el punto de vista eléctrico, el nervio muestra una degeneración rápida y completa, con pérdida de unidades motoras voluntarias. Se producirá la regeneración de las placas motoras terminales siempre que los túbulos endoneurales estén intactos. [2]
La axonotmesis implica la interrupción del axón y su cubierta de mielina , pero con la preservación del marco de tejido conectivo del nervio (el tejido encapsulante, el epineuro y el perineuro, se conservan). [7] Debido a que se pierde la continuidad axonal, se produce la degeneración walleriana . La electromiografía (EMG) realizada de 2 a 4 semanas después muestra fibrilaciones y potenciales de denervación en la musculatura distal al sitio de la lesión. La pérdida de las espinas motoras y sensitivas es más completa con la axonotmesis que con la neurapraxia, y la recuperación se produce solo a través de regeneraciones de los axones, un proceso que requiere tiempo.
La axonotmesis suele ser el resultado de un aplastamiento o contusión más grave que la neurapraxia , pero también puede ocurrir cuando el nervio se estira (sin daño al epineuro). Suele haber un elemento de degeneración proximal retrógrada del axón y, para que se produzca la regeneración, primero se debe superar esta pérdida. [2] Las fibras de regeneración deben cruzar el sitio de la lesión y la regeneración a través del área proximal o retrógrada de degeneración puede requerir varias semanas. Luego, la punta de la neuritis progresa hacia el sitio distal, como la muñeca o la mano. La lesión proximal puede crecer distalmente tan rápido como 2 a 3 mm por día y la lesión distal tan lentamente como 1,5 mm por día. La regeneración se produce en semanas o años. [2]
La neurotmesis es la lesión más grave sin posibilidad de recuperación completa. [2] Se produce en caso de contusión grave, estiramiento o laceración. El axón y el tejido conectivo que lo encapsula pierden su continuidad. El último grado (extremo) de neurotmesis es la transección, pero la mayoría de las lesiones neurotméticas no producen una pérdida grave de la continuidad del nervio, sino más bien una alteración interna de las estructuras nerviosas suficiente para afectar el perineuro y el endoneuro , así como los axones y su cubierta. Los cambios de denervación registrados por EMG son los mismos que los observados en la lesión axonotmética. Hay una pérdida completa de la función motora, sensorial y autónoma . [2] Si el nervio se ha dividido por completo, la regeneración axonal hace que se forme un neuroma en el muñón proximal. Para la neurotmesis, es mejor utilizar una nueva clasificación más completa llamada Sistema Sunderland .
La degeneración walleriana es un proceso que ocurre antes de la regeneración nerviosa y puede describirse como un proceso de limpieza o aclaramiento que esencialmente prepara el muñón distal para la reinervación. [2] Las células de Schwann son células gliales en el sistema nervioso periférico que sostienen a las neuronas mediante la formación de mielina que recubre los nervios. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann y los macrófagos interactúan para eliminar los desechos, específicamente la mielina y el axón dañado, del sitio de la lesión distal. [2] El calcio tiene un papel en la degeneración del axón dañado. Las bandas de Büngner se forman cuando las células de Schwann no inervadas proliferan y la membrana basal del tejido conectivo restante forma tubos endoneurales. Las bandas de Büngner son importantes para guiar el axón que vuelve a crecer. [5]
En el cuerpo celular neuronal, se produce un proceso llamado cromatólisis, en el que el núcleo migra a la periferia del cuerpo celular y el retículo endoplasmático se desintegra y se dispersa. El daño a los nervios hace que la función metabólica de la célula cambie de producir moléculas para la transmisión sináptica a producir moléculas para el crecimiento y la reparación. Estos factores incluyen GAP-43, tubulina y actina. La cromatólisis se revierte cuando la célula está preparada para la regeneración axonal. [8]
La regeneración axonal se caracteriza por la formación de un cono de crecimiento , que tiene la capacidad de producir una proteasa que digiere cualquier material o desecho que quede en su camino de regeneración hacia el sitio distal. El cono de crecimiento responde a moléculas producidas por las células de Schwann como la laminina y la fibronectina. [5]
Inmediatamente después de una lesión, las neuronas experimentan una gran cantidad de cambios transcripcionales y proteómicos que hacen que la célula pase de ser una neurona madura, sinápticamente activa, a un estado de crecimiento sinápticamente silencioso. Este proceso depende de la nueva transcripción, ya que el bloqueo de la capacidad de las células para transcribir nuevo ARNm perjudica gravemente la regeneración. Se ha demostrado que una serie de vías de señalización se activan por una lesión axonal y ayudan a permitir la regeneración a larga distancia, entre ellas BMP , TGFβ y MAPK . De manera similar, una cantidad cada vez mayor de factores de transcripción también estimulan la capacidad regenerativa de las neuronas periféricas, entre ellos ASCL1 , ATF3 , CREB1 , HIF1α , JUN , KLF6 , KLF7 , MYC , SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SOX11 , SRF , STAT3 , TP53 y XBP1 . Varios de estos también pueden aumentar la capacidad regenerativa de las neuronas del SNC, lo que las convierte en objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de lesiones de la médula espinal y accidentes cerebrovasculares. [4]
Las células de Schwann son activas en la degeneración walleriana. No sólo tienen un papel en la fagocitosis de la mielina, sino que también tienen un papel en el reclutamiento de macrófagos para continuar la fagocitosis de la mielina. El papel fagocítico de las células de Schwann se ha investigado mediante el estudio de la expresión de moléculas en las células de Schwann que son típicamente específicas de los macrófagos inflamatorios. La expresión de una de estas moléculas MAC-2, una lectina específica de galactosa, se observa no sólo en nervios degenerados que son ricos en macrófagos sino también en nervios degenerados que son escasos en macrófagos y ricos en células de Schwann. Además, los efectos de MAC-2 en nervios degenerados están asociados con la fagocitosis de la mielina. Hubo una correlación positiva entre la cantidad de expresión de MAC-2 y el grado de fagocitosis de la mielina. Una deficiencia en la expresión de MAC-2 puede incluso causar inhibición de la eliminación de mielina de los sitios de lesión. [9]
Las células de Schwann participan activamente en la desmielinización de los nervios lesionados antes incluso de que los macrófagos estén presentes en el lugar de la lesión nerviosa. La microscopía electrónica y el análisis de tinción inmunohistoquímica de las fibras nerviosas desprendidas muestran que antes de que los macrófagos lleguen al lugar de la lesión, la mielina se fragmenta y se encuentran restos de mielina y gotitas de lípidos en el citoplasma de las células de Schwann, lo que indica una actividad fagocítica antes de que lleguen los macrófagos. [10]
La actividad de las células de Schwann incluye el reclutamiento de macrófagos al sitio de la lesión. La proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) desempeña un papel en el reclutamiento de monocitos/macrófagos. En la desmielinización inducida por telurio sin degeneración axonal, el aplastamiento de nervios con degeneración axonal y la transección de nervios con degeneración axonal se produjo un aumento en la expresión de ARNm de MCP-1 seguido de un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Además, los niveles variables de expresión de ARNm de MCP-1 también tuvieron un efecto. El aumento de los niveles de ARNm de MCP-1 se correlacionó positivamente con un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Además, la hibridación in situ determinó que la fuente celular de MCP-1 eran las células de Schwann. [11]
Las células de Schwann desempeñan un papel importante no solo en la producción de factores neurotróficos como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), que promueven el crecimiento tanto del nervio dañado como de las células de Schwann de soporte, sino también en la producción de factores promotores de neuritas, que guían el crecimiento del axón, ambos analizados a continuación.
El papel principal de los macrófagos en la regeneración periférica es la desmielinización durante la degeneración walleriana. El análisis inmunohistoquímico mostró que en los nervios desmielinizados, aplastados y cortados con telurio, la expresión de lisozima, que es un marcador de fagocitosis de mielina, y de ED1, que es un marcador de macrófagos, se produjo en la misma región. También se investigó la lisozima con respecto a la progresión temporal de la fagocitosis de mielina por macrófagos en la lesión nerviosa. El análisis de transferencia Northern mostró que la expresión máxima de ARNm de lisozima se produjo en un momento apropiado con respecto a los modelos temporales de fagocitosis de mielina. Los macrófagos no fagocitan todos los restos celulares en el sitio de la lesión nerviosa; son selectivos y recuperarán ciertos factores. Los macrófagos producen apolipoproteína E que participa en el rescate del colesterol en los nervios dañados. En la misma investigación, los niveles temporales de expresión del ARNm de la apolipoproteína E en los tres modelos de desmielinización y daño nervioso fueron consistentes con respecto a los modelos de recuperación de colesterol en la lesión nerviosa. Los macrófagos desempeñan un papel en la recuperación del colesterol durante la lesión nerviosa. [12]
Los macrófagos también desempeñan un papel en la inducción de la proliferación de células de Schwann que ocurre durante la degeneración walleriana. Se ha recolectado sobrenadante de un medio en el que los macrófagos son activos en la fagocitosis de la mielina, donde el procesamiento lisosomal de la mielina ocurre dentro del macrófago. El sobrenadante contiene un factor mitogénico, un factor promotor de la mitosis, que se caracteriza por la sensibilidad al calor y a la tripsina, que lo caracterizan como un péptido. El tratamiento de las células de Schwann con el sobrenadante recolectado muestra que es un factor mitogénico y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la proliferación de las células de Schwann. [13]
Los macrófagos también están involucrados en los factores de secreción que promueven la regeneración nerviosa. Los macrófagos secretan no sólo interleucina-1 , una citocina que induce la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células de Schwann, sino también un antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra). La expresión de IL-1ra en ratones con nervios ciáticos seccionados mediante la implantación de un tubo que libera IL-1ra mostró el recrecimiento de menos axones mielinizados y no mielinizados. La secreción de interleucina-1 por parte de los macrófagos está involucrada en la estimulación de la regeneración nerviosa. [14]
Los factores neurotróficos son aquellos que promueven la supervivencia y el crecimiento de las neuronas. Un factor trófico puede describirse como un factor que está asociado con el suministro de nutrición para permitir el crecimiento. En general, son ligandos proteicos para los receptores de tirosina quinasa ; la unión al receptor específico produce autofosforilación y posterior fosforilación de residuos de tirosina en proteínas que participan en la señalización posterior para activar proteínas y genes involucrados en el crecimiento y la proliferación. Los factores neurotróficos actúan a través del transporte retrógrado en las neuronas, en el que son captados por el cono de crecimiento de la neurona lesionada y transportados de regreso al cuerpo celular. [8] [15] Estos factores neurotróficos tienen efectos tanto autocrinos como paracrinos, ya que promueven el crecimiento de las neuronas dañadas, así como de las células de Schwann adyacentes.
El factor de crecimiento nervioso (NGF) suele tener un nivel bajo de expresión en los nervios sanos que no crecen ni se desarrollan, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión de NGF aumenta en las células de Schwann. Este es un mecanismo para aumentar el crecimiento y la proliferación de las células de Schwann en el muñón distal con el fin de prepararlas para la recepción del axón en regeneración. El NGF no solo tiene un papel trófico sino también un papel trópico o guía. Las células de Schwann que forman las bandas de Bungner en el sitio de la lesión distal expresan receptores de NGF como un factor guía para el axón en regeneración de la neurona lesionada. El NGF unido a los receptores de las células de Schwann proporciona a las neuronas en crecimiento que están en contacto con un factor trófico para promover un mayor crecimiento y regeneración [5] [8] [15]
El factor neurotrófico ciliar (CNTF) suele tener un alto nivel de expresión en las células de Schwann asociadas con los nervios sanos, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión de CNTF disminuye en las células de Schwann distales al sitio de la lesión y permanece relativamente baja a menos que el axón lesionado comience a regenerarse. El CNTF tiene numerosas funciones tróficas en las neuronas motoras del sistema nervioso periférico, incluida la prevención de la atrofia del tejido desnervado y la prevención de la degeneración y muerte de las neuronas motoras después de una lesión nerviosa. (frostick) En las neuronas motoras ciáticas, tanto la expresión del ARNm del receptor CNTF como del receptor CNTF aumentan después de una lesión durante un período de tiempo prolongado en comparación con el corto período de tiempo en el sistema nervioso central, lo que sugiere un papel del CNTF en la regeneración nerviosa. [16]
Se ha demostrado que los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) aumentan la tasa de regeneración de los axones del sistema nervioso periférico. Los niveles de ARNm de IGF-I e IGF-II aumentan significativamente en la zona distal al sitio de la lesión por aplastamiento en los nervios ciáticos de ratas. [17] En el sitio de la reparación nerviosa, la administración local de IGF-I puede aumentar significativamente la tasa de regeneración de los axones dentro de un injerto nervioso y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un músculo paralizado. [18] [19]
Los factores promotores de neuritas incluyen muchas proteínas de la matriz extracelular producidas por las células de Schwann en el muñón distal, entre ellas la fibronectina y la laminina. La fibronectina es un componente de la lámina basal y promueve el crecimiento de las neuritas y la adhesión del cono de crecimiento a la lámina basal. En la regeneración de las células neuronales, los factores promotores de neuritas desempeñan un papel en la adhesión del axón e incluyen la molécula de adhesión celular neuronal (N-CAM) y la N-cadherina. [20]
A menos que se demuestre lo contrario, las lesiones nerviosas son comúnmente irreversibles y, por lo tanto, el tratamiento completo es bastante difícil, aunque aún posible y, por lo tanto, es necesario un manejo de por vida de las discapacidades que surgen debido a lesiones nerviosas. [21] [22] [23]
La estimulación eléctrica puede promover la regeneración nerviosa. [24] El efecto positivo de la estimulación eléctrica en la regeneración nerviosa se debe a su influencia molecular en la neurona dañada y las células de Schwann. La estimulación eléctrica puede acelerar directamente la expresión de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) tanto en neuronas como en células de Schwann. [25] El cAMP es una molécula que estimula múltiples vías de señalización que ayudan a la regeneración nerviosa al mejorar la expresión de varios factores neurotróficos . La estimulación eléctrica también da como resultado la entrada de iones de calcio , lo que desencadena aún más múltiples vías de regeneración. [26]
La frecuencia de estimulación es un factor importante en el éxito tanto de la calidad como de la cantidad de la regeneración axonal, así como en el crecimiento de la mielina circundante y de los vasos sanguíneos que sostienen al axón. El análisis histológico y la medición de la regeneración mostraron que la estimulación de baja frecuencia tuvo un resultado más exitoso que la estimulación de alta frecuencia en la regeneración de los nervios ciáticos dañados . [27]
Otros estudios han utilizado tanto estimulación con corriente alterna (CA) oscilante como con corriente continua (CC) no oscilante para regenerar los nervios de los mamíferos. Las neuronas de los mamíferos se orientan y crecen preferentemente hacia el cátodo en campos eléctricos de CC. [28]
La cirugía se puede realizar en caso de que un nervio se haya cortado o dividido de otra manera. La recuperación de un nervio después de la reparación quirúrgica depende principalmente de la edad de los pacientes. Cuanto más jóvenes sean los pacientes, mejor será el pronóstico , debido a la mejor capacidad de curación de los tejidos jóvenes. Los niños pequeños pueden recuperar una función nerviosa casi normal. [29] Por el contrario, un paciente mayor de 60 años con un nervio cortado en la mano esperaría recuperar solo la función sensorial protectora, es decir, la capacidad de distinguir calor/frío o agudo/sordo; la recuperación de la función motora probablemente sería incompleta. [29] Muchos otros factores también afectan la recuperación nerviosa. [29] El uso de procedimientos de injerto nervioso autólogo que implican la redirección de fibras nerviosas de donantes regenerativos en el conducto del injerto ha tenido éxito en la restauración de la función muscular diana. La administración localizada de factores neurotróficos solubles puede ayudar a promover la tasa de regeneración axonal observada dentro de estos conductos de injerto. [30]
Un área en expansión de la investigación sobre regeneración nerviosa se ocupa del desarrollo de andamiajes y bioconductos. Los andamiajes desarrollados a partir de material biocompatible serían útiles en la regeneración nerviosa si cumplieran con éxito la misma función que los tubos endoneurales y las células de Schwann al guiar el crecimiento de los axones. [31]
Los métodos para ayudar a prevenir las lesiones nerviosas incluyen el control de la presión de inyección. La presencia de una presión de inyección de apertura alta (> 20 PSI) es un signo sensible de la ubicación intrafascicular/intraneural de la punta de la aguja. La ubicación extrafascicular de la punta de la aguja se asocia con presiones bajas (< 20 PSI). Además, la inyección a alta presión se asoció con déficits neurológicos y daño axonal grave después del bloqueo. Otros métodos para prevenir las lesiones nerviosas incluyen la estimulación nerviosa eléctrica y la ecografía. La estimulación eléctrica con una respuesta motora a < 0,2 mA solo puede ocurrir con una ubicación intraneural/intrafasciular de la punta de la aguja. [32]
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