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Ciclina B1

La ciclina B1 específica mitótica/G2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCNB1 . [5]

Función

La ciclina B1 es una proteína reguladora que participa en la mitosis . El producto génico forma complejos con p34 ( Cdk1 ) para formar el factor promotor de la maduración (MPF). Se han encontrado dos transcripciones alternativas: una transcripción expresada de forma constitutiva y una transcripción regulada por el ciclo celular que se expresa predominantemente durante la fase G2/M del ciclo celular . Las diferentes transcripciones resultan del uso de sitios alternativos de inicio de la transcripción. [6]

La ciclina B1 contribuye al comportamiento de tipo "todo o nada" de la célula al decidir si iniciar la mitosis. Su activación está bien regulada y los ciclos de retroalimentación positiva garantizan que una vez que se activa el complejo ciclina B1-Cdk1, no se desactive. La ciclina B1-Cdk1 participa en los eventos tempranos de la mitosis, como la condensación de los cromosomas, la ruptura de la envoltura nuclear y el ensamblaje de los polos del huso.

Una vez activada, la ciclina B1-Cdk1 promueve varios de los eventos de la mitosis temprana. El complejo activo fosforila y activa la condensina 13S [7] , que ayuda a condensar los cromosomas.

Otra función importante del complejo ciclina B1-Cdk1 es la de desintegración de la envoltura nuclear. La envoltura nuclear es una estructura membranosa que contiene grandes complejos proteicos sostenidos por una red de láminas nucleares . La fosforilación de las láminas por la ciclina B1-Cdk1 hace que se disocien, [8] comprometiendo la integridad estructural de la envoltura nuclear, de modo que se desintegra. La destrucción de la envoltura nuclear es importante porque permite que el huso mitótico acceda a los cromosomas.

Regulación

La ciclina B1 se acumula durante todo el ciclo celular, pero debe ser activada. Se degrada al final de la mitosis y se vuelve a acumular durante el siguiente ciclo celular.

Al igual que todas las ciclinas, los niveles de ciclina B1 oscilan a lo largo del ciclo celular. Justo antes de la mitosis, hay una gran cantidad de ciclina B1 en la célula, pero está inactiva debido a la fosforilación de Cdk1 por la quinasa Wee1 . El complejo se activa por desfosforilación por la fosfatasa Cdc25 . [9] Cdc25 siempre está presente en la célula, pero debe ser activado por fosforilación. Un posible desencadenante de la activación es la fosforilación por ciclina A -Cdk, que funciona antes que ciclina B1-Cdk en el ciclo celular. La Cdk1 activa también es capaz de fosforilar y activar Cdc25 y, por lo tanto, promover su propia activación, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación positiva. Una vez que se activa ciclina B1-Cdk1, permanece activa de manera estable durante el resto de la mitosis.

Otro mecanismo por el cual se regula la actividad de la ciclina B1-Cdk1 es a través de la localización subcelular. Antes de la mitosis casi toda la ciclina B1 en la célula se encuentra en el citoplasma, pero en la profase tardía se reubica al núcleo. Esto está regulado por la fosforilación de la ciclina B1, en contraste con la fosforilación de Cdk1 que regula la actividad del complejo. La fosforilación de la ciclina B1 hace que se importe al núcleo, [10] y la fosforilación también previene la exportación desde el núcleo al bloquear la señal de exportación nuclear . [11] La ciclina B1 es fosforilada por la quinasa Polo y Cdk1 , nuevamente estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que compromete a la ciclina B1-Cdk1 a su destino.

Al final de la mitosis, la ciclina B1 es degradada por la APC a través de su secuencia de localización de APC, lo que permite que la célula salga de la mitosis.

Interacciones

Se ha demostrado que la ciclina B1 interactúa con Cdk1 , [12] [13]

[14] [15] GADD45A [16] [17] y RALBP1 . [18]

Cáncer

Una de las características del cáncer es la falta de regulación del ciclo celular. La función de la ciclina B1 es hacer que la célula pase de la fase G2 a la fase M, pero se desregula en las células cancerosas, donde la sobreexpresión de la ciclina B1 puede provocar un crecimiento celular descontrolado al unirse a sus Cdks asociadas. La unión de las Cdks puede provocar la fosforilación de otros sustratos en un momento inadecuado y una proliferación descontrolada. [19] Esto es consecuencia de la inactivación de la proteína supresora de tumores p53. Se ha demostrado que la p53 de tipo salvaje suprime la expresión de la ciclina B1. [20] [21]

Trabajos previos han demostrado que los altos niveles de expresión de ciclina B1 se encuentran en una variedad de cánceres como el de mama, cuello uterino, gástrico, colorrectal, de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colon, próstata, oral y esofágico. [19] [22] [23] [24] [25] Los altos niveles de expresión se observan generalmente antes de que las células tumorales se inmortalicen y se vuelvan aneuploides, lo que puede contribuir a la inestabilidad cromosómica y la naturaleza agresiva de ciertos cánceres. [26] Estos altos niveles de ciclina B1 también pueden estar asociados al grado de invasión y agresividad del tumor, por lo tanto, la concentración de ciclina B1 se puede utilizar para determinar el pronóstico de los pacientes con cáncer. [22] [27] Por ejemplo, un aumento en la expresión de ciclina B1/cdc2 es significativamente mayor en el tejido tumoral de mama y se ha demostrado que aumenta la metástasis de los ganglios linfáticos en el cáncer de mama. [22] [28]

La ciclina B1 puede residir en el núcleo o en el citoplasma, lo que puede tener un efecto sobre el potencial maligno de la ciclina B1 cuando se sobreexpresa en cada ubicación. La expresión nuclear dominante de ciclina B1 conduce a un peor pronóstico debido a su actividad débil en comparación con la ciclina B1 citoplasmática. [26] Esta tendencia se ha observado en el cáncer de esófago, el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y el cáncer de mama. [19] [29]

Regulación a la baja y supresión tumoral

Aunque no se conoce muy bien el mecanismo exacto que explica cómo se sobreexpresa la ciclina B1, trabajos anteriores han demostrado que la regulación negativa de la ciclina B1 puede conducir a la regresión tumoral. Una posible opción de tratamiento para la supresión tumoral es administrar un gen o proteína para dirigir la degradación de la ciclina B1. Trabajos anteriores realizados han demostrado que la ciclina B1 es esencial para la supervivencia y proliferación de las células tumorales y que una disminución en los niveles de expresión solo conduce a la muerte celular específica del tumor y no a la muerte celular normal. [30] La reducción de la ciclina B1 puede detener las células en la fase G2 del ciclo celular y desencadena la muerte celular al evitar que los cromosomas se condensen y alineen. Sin embargo, la regulación negativa específica de la ciclina B1 no influyó en otras moléculas que facilitaron la transición de la fase G2 a la M, como Cdk1, Cdc25c, Plk1 y ciclina A. Por lo tanto, la administración de un gen terapéutico para corregir estas mutaciones es una opción de tratamiento viable para la supresión tumoral. [19]

Antígeno tumoral

En las primeras etapas del cáncer, cuando la concentración de ciclina B1 es alta, el sistema inmunológico la reconoce, lo que lleva a la producción de anticuerpos y células T. Entonces sería posible aprovechar esto para monitorear la respuesta inmune para la detección temprana del cáncer. [31] Se puede realizar un ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) para medir los anticuerpos que reconocen la ciclina B1.

Cáncer de mama

Los niveles de expresión de ciclina B1 se pueden utilizar como una herramienta para determinar el pronóstico de pacientes con cáncer de mama. La concentración intracelular puede tener implicaciones importantes para el pronóstico del cáncer. Los altos niveles de ciclina B1 nuclear se asocian con un alto grado de tumor, un mayor tamaño del tumor y una mayor probabilidad de metástasis, por lo tanto, un alto nivel de ciclina B1 es un predictor de un mal pronóstico. [26]

Cáncer de pulmón

Estudios en cáncer de pulmón de células no pequeñas demostraron que los niveles elevados de ciclina B1 se asocian con un peor pronóstico. El estudio también encontró que esta correlación entre los niveles de expresión solo se encontró en pacientes con carcinoma de células escamosas. Este hallazgo indica la posibilidad de utilizar la expresión de ciclina B1 como un marcador pronóstico para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana. [32]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional