La enfermedad de Gaucher o enfermedad de Gaucher ( / ɡ oʊ ˈ ʃ eɪ / ) ( GD ) es un trastorno genético en el que el glucocerebrósido (un esfingolípido , también conocido como glucosilceramida) se acumula en las células y ciertos órganos. El trastorno se caracteriza por hematomas, fatiga , anemia , bajo recuento de plaquetas y agrandamiento del hígado y el bazo , y es causado por una deficiencia hereditaria de la enzima glucocerebrosidasa (también conocida como glucosilceramidasa), que actúa sobre el glucocerebrósido. Cuando la enzima es defectuosa, el glucocerebrósido se acumula, particularmente en los glóbulos blancos y especialmente en los macrófagos ( leucocitos mononucleares , que a menudo son un objetivo para los parásitos intracelulares ). El glucocerebrósido puede acumularse en el bazo , el hígado , los riñones , los pulmones , el cerebro y la médula ósea .
Las manifestaciones pueden incluir agrandamiento del bazo y del hígado, mal funcionamiento del hígado, trastornos esqueléticos o lesiones óseas que pueden ser dolorosas, complicaciones neurológicas graves , hinchazón de los ganglios linfáticos y (ocasionalmente) de las articulaciones adyacentes, abdomen distendido, un tinte amarronado en la piel, anemia , recuento bajo de plaquetas y depósitos grasos amarillos en la parte blanca del ojo ( esclerótica ). Las personas gravemente afectadas también pueden ser más susceptibles a la infección. Algunas formas de la enfermedad de Gaucher pueden tratarse con terapia de reemplazo enzimático.
La enfermedad es causada por una mutación recesiva en el gen GBA ubicado en el cromosoma 1 y afecta tanto a hombres como a mujeres. Aproximadamente una de cada 100 personas en los Estados Unidos es portadora del tipo más común de la enfermedad de Gaucher. La tasa de portadores entre los judíos asquenazíes es del 8,9%, mientras que la incidencia al nacer es de 1 en 450. [1]
La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades de almacenamiento lisosomal . [2] Es una forma de esfingolipidosis (un subgrupo de enfermedades de almacenamiento lisosomal), ya que implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos . [3]
La enfermedad recibe su nombre del médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882. [4]
Los tres tipos de enfermedad de Gaucher son autosómicos recesivos . Ambos padres deben ser portadores para que un niño resulte afectado. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de padecer la enfermedad es de una en cuatro, o del 25 %, con cada embarazo de un niño afectado.
Cada tipo se ha relacionado con mutaciones particulares. En total, se conocen unas 80 mutaciones del gen GBA que se agrupan en tres tipos principales: [6]
Las mutaciones que causaron el síndrome de Gaucher podrían haber entrado en el acervo genético judío asquenazí a principios de la Edad Media (hace 48 a 55 generaciones). [10]
La enfermedad es causada por un defecto en el gen de mantenimiento de la glucocerebrosidasa lisosomal (también conocida como beta-glucosidasa, EC 3.2.1.45, PDB : 1OGS ) en el primer cromosoma (1q22). La enzima es una proteína de 55,6 kilodaltons y 497 aminoácidos que cataliza la descomposición del glucocerebrósido, un componente de la membrana celular de los glóbulos rojos y blancos . En la enfermedad de Gaucher, la enzima no puede funcionar correctamente y el glucocerebrósido se acumula. Los macrófagos que limpian estas células no pueden eliminar el producto de desecho, que se acumula en fibrillas y se convierte en "células de Gaucher", que aparecen en el microscopio óptico como papel arrugado. [3]
No se comprende el mecanismo exacto de la neurotoxicidad, pero se cree que implica una reacción a la glucosilesfingosina. [3]
Diferentes mutaciones en el gen GBA (beta-glucosidasa) determinan la actividad restante de la enzima. En el tipo I, hay cierta actividad residual de la enzima, lo que explica la falta de neuropatología en este tipo. [3] Aunque existe cierta correlación entre el genotipo y el fenotipo , ni la cantidad de lípidos almacenados ni la actividad enzimática residual se correlacionan bien con los síntomas de la enfermedad. [11] Esta circunstancia ha exigido explicaciones alternativas que expliquen los síntomas de la enfermedad, incluyendo
Los heterocigotos para mutaciones particulares de la beta-glucosidasa ácida tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar la enfermedad de Parkinson , lo que lo convierte en el factor de riesgo genético más conocido para la enfermedad de Parkinson. [17] [18]
El riesgo de cáncer puede aumentar, en particular el mieloma . [19] [20] [21] Se cree que esto se debe a la acumulación de glucosilceramida y glicoesfingolípidos complejos. [22]
El papel de los procesos inflamatorios en la enfermedad de Gaucher no está bien dilucidado. Sin embargo, se sabe que los esfingolípidos participan en la inflamación y la apoptosis , y los marcadores de activación de los macrófagos están elevados en las personas con enfermedad de Gaucher. Estos marcadores incluyen la enzima convertidora de angiotensina , la catepsina S , la quitotriosidasa y la CCL18 en el plasma sanguíneo ; y el factor de necrosis tumoral alfa en las células de Gaucher esplénicas (macrófagos congestionados). [3]
La enfermedad de Gaucher se sospecha en función del cuadro clínico general. Las pruebas de laboratorio iniciales pueden incluir pruebas enzimáticas. Como resultado, se considera que un nivel inferior al 15 % de la actividad normal media es diagnóstico. [23] Los niveles reducidos de enzimas se confirman a menudo mediante pruebas genéticas. Se producen numerosas mutaciones diferentes; a veces es necesaria la secuenciación del gen de la beta-glucosidasa para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico prenatal está disponible y es útil cuando existe un factor de riesgo genético conocido. [ cita requerida ]
El diagnóstico también puede estar implícito en anomalías bioquímicas como niveles elevados de fosfatasa alcalina , enzima convertidora de angiotensina e inmunoglobulina , o en análisis de células que muestran un citoplasma de "papel arrugado" y macrófagos cargados de glucolípidos. [ cita requerida ]
Algunas enzimas lisosomales están elevadas, entre ellas la fosfatasa ácida resistente al tartrato , hexosaminidasa, y una quitinasa humana, la quitotriosidasa. Esta última enzima ha demostrado ser muy útil para controlar la actividad de la enfermedad de Gaucher en respuesta al tratamiento y puede reflejar la gravedad de la enfermedad [24].
La enfermedad de Gaucher (EG) tiene tres subtipos clínicos comunes. [25] [26] Estos subtipos han sido objeto de algunas críticas por no tener en cuenta el espectro completo de síntomas observables (los fenotipos [27] ). Además, se producen variaciones heterocigóticas compuestas que aumentan considerablemente la complejidad de predecir la evolución de la enfermedad.
La EG tipo I (no neuropática) es la forma más común y menos grave de la enfermedad. Los síntomas pueden comenzar temprano en la vida o en la edad adulta y afectan principalmente al hígado, el bazo y los huesos. El hígado agrandado y el bazo muy agrandado (juntos hepatoesplenomegalia ) son comunes; [3] el bazo puede romperse y causar complicaciones adicionales. La debilidad esquelética y la enfermedad ósea pueden ser extensas. [3] El agrandamiento del bazo y el reemplazo de médula ósea causan anemia, trombocitopenia y leucopenia . El cerebro y el sistema nervioso no se ven afectados patológicamente, [3] pero puede ocurrir deterioro pulmonar y, raramente, renal. Los pacientes de este grupo generalmente se hematomas fácilmente (debido a los bajos niveles de plaquetas) y experimentan fatiga debido al bajo número de glóbulos rojos. Dependiendo del inicio y la gravedad de la enfermedad, los pacientes de tipo I pueden vivir hasta bien entrada la edad adulta. El rango y la gravedad de los síntomas pueden variar drásticamente entre pacientes. [ cita requerida ]
La DG tipo II (neuropatía infantil aguda) suele comenzar dentro de los seis meses posteriores al nacimiento y tiene una tasa de incidencia de alrededor de 1 por cada 100.000 nacidos vivos. Los síntomas incluyen agrandamiento del hígado y el bazo, daño cerebral extenso y progresivo, trastornos del movimiento ocular, espasticidad , convulsiones , rigidez de las extremidades y poca capacidad para succionar y tragar. Los niños afectados suelen morir a los dos años.
La DG tipo III (neuropática crónica) puede comenzar en cualquier momento de la infancia o incluso en la edad adulta y se presenta en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Se caracteriza por síntomas neurológicos de progresión lenta, pero más leves en comparación con la versión aguda o tipo II. Los síntomas principales incluyen agrandamiento del bazo y/o hígado, convulsiones, falta de coordinación, irregularidades esqueléticas, trastornos del movimiento ocular, trastornos sanguíneos que incluyen anemia y problemas respiratorios. Los pacientes suelen vivir hasta los primeros años de la adolescencia y la edad adulta. [28]
En el caso de las personas con tipo I y la mayoría de las personas con tipo III, el tratamiento de reemplazo enzimático con glucocerebrosidasa recombinante intravenosa puede reducir el tamaño del hígado y el bazo, reducir las anomalías esqueléticas y revertir otras manifestaciones. [16] [29] Este tratamiento cuesta alrededor de 200.000 dólares estadounidenses al año para una sola persona y debe continuarse de por vida. La rareza de la enfermedad significa que los estudios de determinación de dosis han sido difíciles de realizar, por lo que sigue habiendo controversia sobre la dosis óptima y la frecuencia de dosificación. [7] Debido a la baja incidencia, se ha convertido en un medicamento huérfano en muchos países, lo que significa que un gobierno reconoce y se adapta a las limitaciones financieras que limitan la investigación de medicamentos que abordan una población pequeña. [ cita requerida ]
El primer fármaco para la enfermedad de Gaucher fue la alglucerasa (Ceredase), que era una versión de la glucocerebrosidasa que se obtenía del tejido placentario humano y luego se modificaba con enzimas. [30] Fue aprobada por la FDA en 1991 [31] y ha sido retirada del mercado [32] [33] debido a la aprobación de fármacos similares elaborados con tecnología de ADN recombinante en lugar de ser extraídos del tejido; los fármacos elaborados de forma recombinante son preferibles, ya que no hay preocupación por la transmisión de enfermedades a partir del tejido utilizado en la extracción, hay menos riesgos de variaciones en la estructura de la enzima de un lote a otro y son menos costosos de fabricar. [30]
Las glucocerebrosidasas recombinantes disponibles son: [16]
El miglustat es un fármaco de molécula pequeña, disponible por vía oral, que se aprobó por primera vez para la enfermedad de Gaucher en Europa en 2002. [36] Actúa impidiendo la formación de glucocerebrósido, la sustancia que se acumula y causa daños en la enfermedad de Gaucher. Este enfoque se denomina terapia de reducción de sustrato . [37]
Eliglustat (Cerdelga) (aprobado en 2014) [38] también es una molécula pequeña. Se cree que el compuesto actúa inhibiendo la glucosilceramida sintasa .
La National Gaucher Foundation (Estados Unidos) afirma que la incidencia de la enfermedad de Gaucher es de aproximadamente uno en 20.000 nacidos vivos. [39] Alrededor de una de cada 100 personas en la población general de los EE. UU. es portadora de la enfermedad de Gaucher tipo I, lo que da una prevalencia de uno en 40.000. [40] Entre los judíos asquenazíes, la tasa de portadores es considerablemente más alta, aproximadamente uno en 15. [40]
La enfermedad de Gaucher tipo II no muestra preferencia particular por ningún grupo étnico. [ cita requerida ]
La enfermedad de Gaucher tipo III es especialmente común en la población de la región de Norrbotten , en el norte de Suecia , donde la incidencia de la enfermedad es de una en 50.000. [41]
La enfermedad fue reconocida por primera vez por el médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882 y le dio su nombre a la condición. [4] En 1902, Nathan Brill descubrió su modo de herencia. [3] El daño neuronal asociado con la enfermedad fue descubierto en la década de 1920, y la base bioquímica de la enfermedad fue dilucidada en la década de 1960 por Roscoe Brady . [3] [42] El primer tratamiento efectivo para la enfermedad, el fármaco alglucerasa (Ceredase), fue aprobado por la FDA en abril de 1991. Un fármaco mejorado, imiglucerasa (Cerezyme), fue aprobado por la FDA en mayo de 1994 y ha reemplazado el uso de Ceredase. [ cita requerida ]
Octubre es el Mes Nacional de Concientización sobre la Enfermedad de Gaucher en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )[ página necesaria ]