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Complejo de exosomas

"Vista en cinta" del complejo de exosomas humanos. PDB 2NN6 Véase la leyenda a continuación. El canal por el que pasa el ARN durante la degradación es visible en el centro del complejo proteico.

El complejo exosomal (o complejo PM/Scl , a menudo llamado simplemente exosoma ) es un complejo intracelular multiproteico capaz de degradar varios tipos de moléculas de ARN (ácido ribonucleico). Los complejos exosomales se encuentran tanto en células eucariotas como en arqueas , mientras que en las bacterias un complejo más simple llamado degradosoma lleva a cabo funciones similares.

El núcleo del exosoma contiene una estructura de anillo de seis miembros a la que se unen otras proteínas. En las células eucariotas, el complejo exosomal está presente en el citoplasma , el núcleo y especialmente el nucléolo , aunque diferentes proteínas interactúan con el complejo exosomal en estos compartimentos regulando la actividad de degradación de ARN del complejo a sustratos específicos de estos compartimentos celulares. Los sustratos del exosoma incluyen ARN mensajero , ARN ribosómico y muchas especies de ARN pequeños . El exosoma tiene una función exorribonucleolítica, lo que significa que degrada el ARN comenzando en un extremo (el extremo 3' en este caso), y en eucariotas también una función endorribonucleolítica, lo que significa que escinde el ARN en sitios dentro de la molécula.

Varias proteínas del exosoma son el objetivo de autoanticuerpos en pacientes con enfermedades autoinmunes específicas (especialmente el síndrome de superposición PM/Scl ) y algunas quimioterapias antimetabólicas para el cáncer funcionan bloqueando la actividad del exosoma. Además, las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan hipoplasia pontocerebelosa y enfermedad de la neurona motora espinal .

Descubrimiento

El exosoma fue descubierto por primera vez como una ARNasa en 1997 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , un organismo modelo de uso frecuente . [1] No mucho después, en 1999, se descubrió que el exosoma era de hecho el equivalente en levadura de un complejo ya descrito en células humanas llamado complejo PM/Scl , que había sido identificado como un autoantígeno en pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes años antes (ver más abajo). [2] La purificación de este "complejo PM/Scl" permitió la identificación de más proteínas exosomales humanas y, finalmente, la caracterización de todos los componentes del complejo. [3] [4] En 2001, la creciente cantidad de datos genómicos que se habían vuelto disponibles permitió la predicción de proteínas exosomales en arqueas, aunque pasarían otros 2 años antes de que se purificara el primer complejo exosomal de un organismo arqueológico. [5] [6]

Estructura

Proteínas centrales

Vista superior y lateral de la estructura cristalina del complejo de exosomas humanos. Véase la leyenda completa a continuación.

El núcleo del complejo tiene una estructura de anillo que consta de seis proteínas que pertenecen a la misma clase de ARNasas, las proteínas similares a la ARNasa PH . [7] En las arqueas hay dos proteínas similares a PH diferentes (llamadas Rrp41 y Rrp42), cada una presente tres veces en un orden alterno. Los complejos de exosomas eucariotas tienen seis proteínas diferentes que forman la estructura de anillo. [8] [9] De estas seis proteínas eucariotas, tres se parecen a la proteína arqueal Rrp41 y las otras tres proteínas son más similares a la proteína arqueal Rrp42. [10]

Subunidades y organización de los complejos exosomales de las arqueas (izquierda) y eucariotas (derecha). Las distintas proteínas están numeradas, lo que muestra que el exosoma de las arqueas contiene cuatro proteínas diferentes, pero el exosoma eucariota contiene nueve proteínas diferentes. Vea la leyenda completa a continuación.

En la parte superior de este anillo se encuentran tres proteínas que tienen un dominio de unión al ARN S1 (RBD). Además, dos proteínas tienen un dominio de homología K (KH) . [7] En los eucariotas, tres proteínas "S1" diferentes están unidas al anillo, mientras que en las arqueas una o dos proteínas "S1" diferentes pueden formar parte del exosoma (aunque siempre hay tres subunidades S1 unidas al complejo). [11]

Esta estructura de anillo es muy similar a la de las proteínas RNasa PH y PNPasa . En las bacterias, la proteína RNasa PH, que está involucrada en el procesamiento del ARNt , forma un anillo hexamérico que consiste en seis proteínas RNasa PH idénticas. [12] [13] En el caso de la PNPasa, que es una proteína degradante de ARN fosforólitica que se encuentra en bacterias y en los cloroplastos y mitocondrias de algunos organismos eucariotas, dos dominios de RNasa PH, y un dominio de unión al ARN S1 y KH son parte de una sola proteína, que forma un complejo trimérico que adopta una estructura casi idéntica a la del exosoma. [14] Debido a esta alta similitud tanto en los dominios proteicos como en la estructura, se piensa que estos complejos están relacionados evolutivamente y tienen un ancestro común . [15] Las proteínas exosomales similares a la ARNasa PH, PNPasa y ARNasa PH, pertenecen a la familia de ARNasas ARNasa PH y son exorribonucleasas fosforolíticas , lo que significa que utilizan fosfato inorgánico para eliminar nucleótidos del extremo 3' de las moléculas de ARN . [7]

Proteínas asociadas

Además de estas nueve proteínas exosomales centrales, otras dos proteínas suelen asociarse con el complejo en organismos eucariotas.Una de ellas es Rrp44 , una ARNasa hidrolítica, que pertenece a la familia de ARNasa R de exorribonucleasas hidrolíticas (nucleasas que utilizan agua para escindir los enlaces de nucleótidos). Además de ser una enzima exorribonucleolítica, Rrp44 también tiene actividad endorribonucleolítica, que reside en un dominio separado de la proteína. [16] [17] En la levadura, Rrp44 está asociada con todos los complejos de exosomas y tiene un papel crucial en la actividad del complejo de exosomas de levadura. [18] Si bien existe un homólogo humano de la proteína, no se encontró evidencia durante mucho tiempo de que su homólogo humano estuviera asociado con el complejo de exosomas humanos. [7] Sin embargo, en 2010, se descubrió que los humanos tienen tres homólogos de Rrp44 y dos de estos pueden estar asociados con el complejo de exosomas. Es muy probable que estas dos proteínas degraden diferentes sustratos de ARN debido a su diferente localización celular, ya que una se localiza en el citoplasma ( DIS3L1 ) y la otra en el núcleo ( DIS3 ). [19] [20]

"Vista de cinta" de la estructura parcial de la subunidad Rrp6, 2hbj del exosoma de levadura con hélices α en rojo y láminas β en amarillo.

La segunda proteína asociada común se llama Rrp6 (en levadura) o PM/Scl-100 (en humanos). Al igual que Rrp44, esta proteína es una exorribonucleasa hidrolítica, pero en este caso de la familia de proteínas RNasa D. [21] La proteína PM/Scl-100 es más comúnmente parte de complejos de exosomas en el núcleo de las células, pero también puede formar parte del complejo de exosomas citoplasmáticos. [22]

Proteínas reguladoras

Aparte de estas dos subunidades proteicas fuertemente unidas, muchas proteínas interactúan con el complejo exosomal tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Estas proteínas débilmente asociadas pueden regular la actividad y especificidad del complejo exosomal. En el citoplasma, el exosoma interactúa con proteínas de unión al elemento rico en AU (ARE) (por ejemplo, KRSP y TTP), que pueden promover o prevenir la degradación de los ARNm. El exosoma nuclear se asocia con proteínas de unión al ARN (por ejemplo, MPP6/Mpp6 y C1D/Rrp47 en humanos/levaduras) que son necesarias para procesar ciertos sustratos. [7]

Además de las proteínas individuales, otros complejos proteicos interactúan con el exosoma. Uno de ellos es el complejo Ski citoplasmático , que incluye una helicasa de ARN (Ski2) y está involucrado en la degradación del ARN mensajero. [23] En el núcleo, el procesamiento del ARNr y del ARNsno por parte del exosoma está mediado por el complejo TRAMP , que contiene tanto actividad de helicasa de ARN (Mtr4) como de poliadenilación (Trf4). [24]

Función

Función enzimática

Diagramas de reacción para la degradación hidrolítica (izquierda) y fosforolítica (derecha) del extremo 3' del ARN.

Como se indicó anteriormente, el complejo de exosomas contiene muchas proteínas con dominios de ribonucleasa. La naturaleza exacta de estos dominios de ribonucleasa ha cambiado a lo largo de la evolución, desde complejos bacterianos a arqueales y eucariotas, a medida que se han ganado y perdido varias actividades. El exosoma es principalmente una exorribonucleasa 3'-5' , lo que significa que degrada las moléculas de ARN desde su extremo 3' . Las exorribonucleasas contenidas en los complejos de exosomas son fosforolíticas (las proteínas similares a la ARNasa PH) o, en eucariotas, hidrolíticas (las proteínas de dominio de la ARNasa R y la ARNasa D). Las enzimas fosforóliticas utilizan fosfato inorgánico para escindir los enlaces fosfodiéster , liberando nucleótidos difosfatos . Las enzimas hidrolíticas utilizan agua para hidrolizar estos enlaces, liberando nucleótidos monofosfatos .

En las arqueas, la subunidad Rrp41 del complejo es una exorribonucleasa fosfolítica. Tres copias de esta proteína están presentes en el anillo y son responsables de la actividad del complejo. [9] En los eucariotas, ninguna de las subunidades de la ARNasa PH ha conservado esta actividad catalítica, lo que significa que la estructura del anillo central del exosoma humano no tiene proteína enzimáticamente activa. [25] A pesar de esta pérdida de actividad catalítica, la estructura del exosoma central está altamente conservada desde las arqueas hasta los humanos, lo que sugiere que el complejo realiza una función celular vital. En los eucariotas, la ausencia de la actividad fosfolítica se compensa con la presencia de las enzimas hidrolíticas, que son responsables de la actividad ribonucleasa del exosoma en dichos organismos. [26] [27] [28]

Como se indicó anteriormente, las proteínas hidrolíticas Rrp6 y Rrp44 están asociadas con el exosoma en levaduras y en humanos, además de Rrp6, dos proteínas diferentes, Dis3 y Dis3L1, pueden asociarse en la posición de la proteína Rrp44 de levadura. [19] [20] Aunque originalmente se pensó que las proteínas del dominio S1 también tenían actividad exorribonucleasa hidrolítica 3'-5', recientemente se ha cuestionado la existencia de esta actividad y estas proteínas podrían tener solo un papel en la unión de sustratos antes de su degradación por el complejo. [26]

Vista esquemática de los complejos de exosomas de arqueas (izquierda) y eucariotas (derecha) con las proteínas asociadas más comunes. En color y marcadas con una estrella están las subunidades de cada complejo que tienen actividad catalítica. Vea a continuación una leyenda completa.

Sustratos

El exosoma está involucrado en la degradación y procesamiento de una amplia variedad de especies de ARN. En el citoplasma de las células, está involucrado en el recambio de moléculas de ARN mensajero (ARNm). El complejo puede degradar moléculas de ARNm que han sido marcadas para degradación porque contienen errores, a través de interacciones con proteínas de las vías de desintegración mediada por sinsentido o de desintegración continua . De manera alternativa, los ARNm se degradan como parte de su recambio normal . Varias proteínas que estabilizan o desestabilizan las moléculas de ARNm a través de la unión a elementos ricos en AU en la región 3' no traducida de los ARNm interactúan con el complejo del exosoma. [29] [30] [31] En el núcleo , el exosoma es necesario para el procesamiento correcto de varias moléculas pequeñas de ARN nuclear . [32] Finalmente, el nucléolo es el compartimento donde se encuentran la mayoría de los complejos de exosomas. Allí desempeña un papel en el procesamiento del ARN ribosómico 5.8S (la primera función identificada del exosoma) y de varios ARN nucleolares pequeños . [1] [32] [33]

Aunque la mayoría de las células tienen otras enzimas que pueden degradar el ARN, ya sea desde el extremo 3' o desde el 5' del ARN, el complejo exosomal es esencial para la supervivencia celular. Cuando la expresión de las proteínas del exosoma se reduce o detiene artificialmente, por ejemplo mediante la interferencia del ARN , el crecimiento se detiene y las células finalmente mueren. Tanto las proteínas centrales del complejo exosomal, como las dos proteínas principales asociadas, son proteínas esenciales. [34] Las bacterias no tienen un complejo exosomal; sin embargo, funciones similares las realiza un complejo más simple que incluye la proteína PNPasa , llamado degradosoma . [35]

Dos subunidades centrales del exosoma arqueológico (Rrp41 y Rrp42), unidas a una pequeña molécula de ARN (en rojo).

El exosoma es un complejo clave en el control de calidad del ARN celular. A diferencia de los procariotas, los eucariotas poseen sistemas de vigilancia del ARN altamente activos que reconocen complejos de proteína-ARN no procesados ​​o mal procesados ​​(como los ribosomas ) antes de su salida del núcleo. Se presume que este sistema evita que los complejos aberrantes interfieran con procesos celulares importantes como la síntesis de proteínas . [36]

Además de las actividades de procesamiento, recambio y vigilancia del ARN, el exosoma es importante para la degradación de los llamados transcritos inestables crípticos (CUT) que se producen a partir de miles de loci dentro del genoma de la levadura. [37] [38] La importancia de estos ARN inestables y su degradación aún no están claras, pero también se han detectado especies de ARN similares en células humanas. [39]

Enfermedad

Autoinmunidad

El complejo exosomal es el objetivo de los autoanticuerpos en pacientes con varias enfermedades autoinmunes . Estos autoanticuerpos se encuentran principalmente en personas con el síndrome de superposición PM/Scl , una enfermedad autoinmune en la que los pacientes tienen síntomas tanto de esclerodermia como de polimiositis o dermatomiositis . [40] Los autoanticuerpos se pueden detectar en el suero de los pacientes mediante una variedad de ensayos. En el pasado, los métodos más utilizados eran la doble inmunodifusión utilizando extractos de timo de ternera , la inmunofluorescencia en células HEp-2 o la inmunoprecipitación a partir de extractos de células humanas. En los ensayos de inmunoprecipitación con sueros de sueros positivos anti-exosoma, se precipita un conjunto distintivo de proteínas. Ya años antes de que se identificara el complejo exosomal, este patrón se denominó complejo PM/Scl . [41] La inmunofluorescencia con sueros de estos pacientes suele mostrar una tinción típica del nucléolo de las células, lo que dio lugar a la sugerencia de que el antígeno reconocido por los autoanticuerpos podría ser importante en la síntesis de ribosomas . [42] Más recientemente, se han puesto a disposición proteínas exosomales recombinantes que se han utilizado para desarrollar inmunoensayos lineales (LIA) y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para detectar estos anticuerpos. [7]

En estas enfermedades, los anticuerpos se dirigen principalmente contra dos de las proteínas del complejo, llamadas PM/Scl-100 (la proteína similar a la ARNasa D) y PM/Scl-75 (una de las proteínas similares a la ARNasa PH del anillo) y los anticuerpos que reconocen estas proteínas se encuentran en aproximadamente el 30% de los pacientes con el síndrome de superposición PM/Scl. [43] Aunque estas dos proteínas son el objetivo principal de los autoanticuerpos, otras subunidades de exosomas y proteínas asociadas (como C1D) pueden ser el objetivo en estos pacientes. [44] [45] En la actualidad, la forma más sensible de detectar estos anticuerpos es utilizando un péptido , derivado de la proteína PM/Scl-100, como antígeno en un ELISA , en lugar de proteínas completas. Por este método, los autoanticuerpos se encuentran en hasta el 55% de los pacientes con el síndrome de superposición PM/Scl, pero también se pueden detectar en pacientes con esclerodermia, polimiositis o dermatomiositis sola. [46]

Como los autocuerpos se encuentran principalmente en pacientes que tienen características de varias enfermedades autoinmunes diferentes, los síntomas clínicos de estos pacientes pueden variar ampliamente. Los síntomas que se observan con mayor frecuencia son los síntomas típicos de las enfermedades autoinmunes individuales e incluyen el fenómeno de Raynaud , la artritis , la miositis y la esclerodermia . [47] El tratamiento de estos pacientes es sintomático y es similar al tratamiento para la enfermedad autoinmune individual, a menudo implicando medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores. [48]

Tratamiento del cáncer

Se ha demostrado que el exosoma es inhibido por el antimetabolito fluorouracilo , un fármaco utilizado en la quimioterapia del cáncer . Es uno de los fármacos más exitosos para tratar tumores sólidos . En células de levadura tratadas con fluorouracilo, se encontraron defectos en el procesamiento del ARN ribosómico idénticos a los observados cuando se bloqueó la actividad del exosoma mediante estrategias biológicas moleculares . La falta de un procesamiento correcto del ARN ribosómico es letal para las células, lo que explica el efecto antimetabólico del fármaco. [49]

Trastornos neurológicos

Las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan enfermedad de la neurona motora espinal infantil , atrofia cerebelosa, microcefalia progresiva y retraso profundo del desarrollo global, en consonancia con la hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B (PCH1B; MIM 614678). [50]

Lista de subunidades

Véase también

Referencias

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