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Complejo pre-Bötzinger

El complejo preBötzinger , a menudo abreviado como preBötC , es un sitio funcional y anatómicamente especializado en la región ventrolateral de la médula oblongada inferior (es decir, tronco encefálico inferior ). El preBötC es parte del grupo respiratorio ventral de interneuronas relacionadas con la respiración . Su función principal es generar el ritmo respiratorio inspiratorio en los mamíferos. Además, el preBötC está conectado de manera amplia y paucisináptica a centros cerebrales superiores que regulan la excitabilidad y el despertar de manera más general, de modo que la función cerebral respiratoria está íntimamente conectada con muchas otras funciones rítmicas y cognitivas del cerebro y el sistema nervioso central. Además, el preBötC recibe información sensorial mecánica de las vías respiratorias que codifican el volumen pulmonar, así como el pH, el oxígeno y el contenido de dióxido de carbono de la sangre circulante y el líquido cefalorraquídeo.

El preBötC se encuentra aproximadamente en la misma posición que el núcleo motor craneal del hipogloso (XII), así como la porción en forma de "asa" de la oliva inferior en el eje anteroposterior. El borde caudal del preBötC se encuentra ligeramente caudal al óbex , donde el tronco encefálico se fusiona con la médula espinal cervical.

Descubrimiento

La descripción inicial del preBötC se difundió ampliamente en un artículo de 1991 en Science , [1] pero su descubrimiento es anterior a ese artículo por un año. [2] El equipo estaba dirigido por Jack L. Feldman y Jeffrey C. Smith en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), pero el artículo de Science [1] también incluía al coautor de la UCLA Howard Ellenberger, así como a Klaus Ballanyi y Diethelm W. Richter de la Universidad de Göttingen en Alemania. La región deriva su nombre de una región medular vecina involucrada en el ritmo de respiración espiratoria denominada complejo Bötzinger , que recibió su nombre de la variedad de vino Silvaner (Bötzinger), presentada en la conferencia en la que se nombró a esa región (haga clic aquí para escuchar una entrevista de la BBC con Jack Feldman sobre el tema de la nomenclatura Bötzinger / preBötzinger).

Definición funcional del preBötC

La primera definición del preBötC se basó en gran medida en criterios funcionales. Si se extrae el eje nervioso central desde la protuberancia hasta la médula espinal lumbar de un roedor recién nacido, se pueden generar patrones motores neuronales básicos y registrarlos utilizando microelectrodos in vitro . El ritmo respiratorio surge espontáneamente con una actividad motora robusta y continua medible en cualquier nervio motor craneal o espinal que inerve la musculatura relacionada con la respiración. [3] [4]

Al aislar un tronco encefálico-médula espinal de rata recién nacida rítmicamente activo en un vibratomo de microsecciones, Smith y sus colegas realizaron una serie de secciones transversales de 75 μm de espesor mientras monitoreaban los ritmos motores relacionados con la inspiración. El preBötC representó la porción del tronco encefálico inferior ventrolateral que era necesaria y suficiente para generar el ritmo relacionado con la inspiración y la salida motora in vitro . Sorprendentemente, si se aplicaron microsecciones de las regiones anterior y posterior del neuroeje simultáneamente, una sección transversal de espesor ~500 μm, que retuvo las neuronas motoras preBötC y XII, generó un ritmo y patrón motor que fue casi idéntico al ritmo y patrón en la preparación completa de tronco encefálico-médula espinal. Las perturbaciones que elevaron la excitabilidad en preBötC aceleraron el ritmo respiratorio, mientras que las perturbaciones que deprimieron su excitabilidad ralentizaron el ritmo. Los autores concluyeron que estas preparaciones de cortes que conservaban preBötC preservaban la red central que genera el ritmo inspiratorio, así como las neuronas premotoras y motoras que definen un circuito mínimo relacionado con la respiración adecuado para estudios en condiciones controladas in vitro . Los cortes respiratorios se convirtieron en una preparación ampliamente explotada para tales estudios que continúan siendo utilizados por laboratorios de todo el mundo hasta el día de hoy. [5]

Definición anatómica del preBötC

Las observaciones anatómicas avanzaron en la comprensión del preBötC al proporcionar marcadores específicos expresados ​​por sus neuronas constituyentes, lo que ayudó a comprender sus límites aproximados. El superconjunto de marcadores se basa en gran medida en neuropéptidos y receptores de péptidos, cuyos patrones de expresión han llegado a definir los límites del preBötC y sus interneuronas generadoras de ritmo y relacionadas con patrones de salida constituyentes. Las neuronas preBötC expresan selectivamente receptores de neuroquinina-1 (NK1Rs), receptores μ-opioides (μORs), así como receptores de somatostatina (SST) y tipo SST2a. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] Por supuesto, selectivamente no significa exclusiva o completamente. Cada marcador tiene limitaciones como característica definitoria del núcleo preBötC, pero en términos generales, los marcadores relacionados con neuropéptidos a continuación han demostrado ser confiables y de gran utilidad en la búsqueda para definir la estructura y función del preBötC.

Los marcadores peptídicos se han utilizado para investigar la función preBötC. La sustancia P (SP) aceleró los ritmos inspiratorios in vitro [6] [13] [14] [15] [16] al despolarizar las neuronas preBötC supuestamente ritmogénicas. SP también despolarizó las neuronas preBötC cuya función está relacionada con el premotor, es decir, aquellas neuronas transmiten el ritmo inspiratorio naciente a las neuronas motoras fuera del preBötC. [17] [18] El resultado neto fue que SP aceleró el ritmo y elevó la actividad neuronal del nivel basal en los registros del nervio XII in vitro .

La expresión de NK1Rs por neuronas preBötC se utilizó para probar su papel como generadores de ritmo inspiratorio. SP, conjugado con la toxina ribosomal saporina, se inyectó en el preBötC de ratas adultas. En el transcurso de una semana, esta intervención causó déficits respiratorios progresivos que finalmente resultaron en una respiración severamente patológica (es decir, atáxica). [19] [20] Las ratas inyectadas con SP-saporina también experimentaron déficits de sueño y una sensibilidad extraordinaria a la anestesia. [21]

La expresión de μOR parece estar menos extendida que la de NK1R entre las neuronas preBötC constituyentes. Aunque se expresan de forma algo más dispersa, la aplicación de agonistas de μOR como [D-Ala 2 , NMe-Phe 4 , Gly-ol 5 ]-encefalina (es decir, DAMGO) ralentizó de forma potente el ritmo inspiratorio. Cabe señalar que esta observación in vitro presagió la crisis de muertes por insuficiencia respiratoria relacionadas con fármacos opioides de 2010-2020, que se pueden atribuir en gran parte a la depresión de la función generadora de ritmo en el preBötC (pero consulte también: [22] [23] ).

A finales de los años 1980 y principios de los años 1990, tras el descubrimiento del preBötC, las preparaciones in vitro de neonatos todavía no eran ampliamente aceptadas como modelos experimentales del sistema de control neural respiratorio en adultos. Algunos grupos argumentaron que los ritmos in vitro reflejaban jadeos en lugar de respiración, [24] a pesar del hecho de que las preparaciones in vitro muestran niveles fisiológicos de oxígeno y pH incluso varios cientos de micrómetros por debajo de la superficie del tejido. [25] [26] Por lo tanto, los experimentos con SP-saporina [21] [19] [20] fueron fundamentales para demostrar que el preBötC era necesario para la respiración normal en animales adultos no anestesiados.

Sin embargo, nos enfrentamos a una disparidad de patrones motores. El patrón de actividad del nervio frénico o XII in vitro muestra un inicio abrupto seguido de un patrón decreciente, mientras que in vivo los nervios motores inspiratorios muestran típicamente un inicio incremental seguido de un final más precipitado. Las diferencias en los patrones motores medidos en adultos in vivo y los de las preparaciones in vitro pueden explicarse por diferencias relacionadas con la edad y el desarrollo, la pérdida de retroalimentación sensorial mecánica in vitro y la temperatura ( las preparaciones in vitro se mantienen típicamente ~10 °C más bajas que la temperatura fisiológica). [3]

Los receptores SST y SST2a son expresados ​​por neuronas en el preBötC. A diferencia de la expresión de NK1R, que sigue siendo bastante fuerte en regiones caudales al preBötC dentro de la médula espinal cervical, [9] la expresión de SST parece alcanzar su pico en el eje anteroposterior en la región reconocida como el preBötC. [11] ¿Podrían las neuronas preBötC que expresan SST ser marcadores del núcleo preBötC? Los investigadores instalaron en el preBötC un receptor peptídico de la mosca de la fruta , adaptado para la expresión en mamíferos, que activa los canales de potasio. Ya sea despierto o anestesiado, la activación de esos receptores vinculados al canal de potasio en las neuronas que expresan SST del preBötC redujo los movimientos respiratorios, tanto su amplitud como su frecuencia, y en última instancia causó apnea, es decir, falta de respiración. El péptido exógeno que activa el receptor de la mosca fue finalmente eliminado del sistema nervioso central: las ratas inyectadas necesitaron ventilación mecánica hasta que se recuperaron del experimento. [27] Estudios posteriores examinaron los mecanismos celulares subyacentes y llegaron a la conclusión de que las neuronas preBötC que expresan SST están relacionadas con la transmisión del ritmo desde las neuronas ritmogénicas centrales a las neuronas premotoras (neuronas inspiratorias). Las neuronas de “salida” de SST están entremezcladas en el preBötC con neuronas generadoras de ritmo, y su función es coactivar y transmitir el ritmo inspiratorio a poblaciones premotoras dedicadas fuera del preBötC. [28] [29]

Otros marcadores del preBötC incluyen la hormona peptídica liberadora de tirotropina (TRH) y la glicoproteína reelina. [30] [31]

En resumen, el preBötC es la fuente de la actividad rítmica que, una vez distribuida a las neuronas premotoras y motoneuronas de los músculos respiratorios, produce los movimientos respiratorios inspiratorios. Las neuronas que componen el preBötC expresan NK1R, μOR, receptores SST2a y SST. Cada uno de estos marcadores tiene importancia funcional para la modulación de la ritmicidad del preBötC, y su expresión delinea los límites del preBötC. Los ritmos inspiratorios acelerados por SP medidos in vitro y la ablación de neuronas preBötC que expresaban NK1R causaron patologías graves de la respiración que finalmente fueron fatales. Los μOR también mapean el preBötC y los fármacos opioides deprimen los ritmos respiratorios, lo que es una prueba más del papel ritmogénico preeminente del preBötC. SST es un transmisor peptídico en lugar de un receptor, pero su expresión también mapea el preBötC. Las neuronas que expresan SST son esenciales para la respiración, pero su función está vinculada a la producción de salida motora más que a la generación del ritmo per se .

Composición celular del preBötC

Neuronas excitatorias (glutamatérgicas)

El núcleo generador de ritmo de preBötC incorpora interneuronas glutamatérgicas que expresan el gen Slc17a6 (es decir, Vglut2 ). Las neuronas glutamatérgicas preBötC también expresan NK1Rs y μORs, pero probablemente no SST. Los estudios farmacológicos mostraron que la transmisión excitatoria, predominantemente a través de receptores de glutamato ionotrópicos de tipo AMPA y kainato, eran esenciales para la generación del ritmo, así como la transmisión a las neuronas premotoras y, en última instancia, la salida motora. [32] [33] Además, los ratones knock-out de Vglut2 no respiran al nacer. Los cortes transversales de embriones en etapa tardía de ratones knock-out de Vglut2 no generan actividad rítmica en el preBötC. Sin embargo, la composición celular del preBötC parece relativamente imperturbable y las neuronas constituyentes expresan propiedades eléctricas asociadas con el preBötC en ratones postnatales tempranos, lo que enfatiza la importancia de las interacciones sinápticas excitatorias para la generación del ritmo. [34]

Dbx1-neuronas derivadas

Un subconjunto de neuronas glutamatérgicas preBötC se derivan de células progenitoras que expresan el factor de transcripción Dbx1 (homeobox 1 del cerebro en desarrollo) durante el desarrollo embrionario. En cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales tempranos, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 son rítmicamente activas in vitro en sincronía con el ritmo inspiratorio y la salida motora. Examinadas histológicamente, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 expresan NK1Rs, μORs, receptores SST2a, así como SST. [35] [36] También en cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales , la ablación fotónica selectiva de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 disminuye la magnitud de la salida motora XII y desacelera y luego detiene irreversiblemente el ritmo XII. [37] En ratones adultos que expresan canales de cationes sensibles a la luz (canalrodopsina 2) en neuronas derivadas de Dbx1 , la fotoestimulación optogenética acelera la respiración y aumenta el volumen corriente de las respiraciones. Los ratones que expresan bombas de protones (arquerodopsina) en neuronas preBötC derivadas de Dbx1 ralentizan o detienen los movimientos respiratorios. Cuando la respiración se ralentiza mediante la fotoinhibición de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 , el volumen corriente de las respiraciones disminuye. [28] [38] [39] [40]

Dbx1 es un marcador útil para las neuronas preBötC centrales, pero con salvedades. En primer lugar, Dbx1 se expresa durante el desarrollo embrionario, [35] [36] [41] lo que hace que sea más desafiante (aunque lejos de ser imposible [42] [43] ) usarlo como marcador o herramienta para manipular la función neuronal en comparación con genes como Vglut2 que se expresan a lo largo de la vida. En segundo lugar, Dbx1 , como Vglut2 , marca las neuronas preBötC relacionadas con la salida, así como las neuronas premotoras en la formación reticular que transmiten a las neuronas motoras hipoglosas y las neuronas premotoras frénicas de la médula espinal cervical superior. [44] En tercer lugar, Dbx1 es un factor de transcripción embrionario que gobierna el desarrollo de muchas poblaciones en el cerebro y el sistema nervioso central, en particular la clase de interneuronas V0 involucradas en la locomoción. [45] Sin embargo, los patrones de expresión de Dbx1 se pueden mapear utilizando la recombinación Cre-Lox en ratones modificados genéticamente para encontrar y registrar las interneuronas ritmogénicas del núcleo preBötC. [42] [43] [46]

Neuronas inhibidoras (GABA y glicinérgicas)

Aproximadamente la mitad de las interneuronas preBötC son inhibidoras, glicinérgicas o GABAérgicas. [47] [48] [49] [50] [51] Las neuronas inhibidoras preBötC modulan la amplitud y la frecuencia de las ráfagas inspiratorias rítmicas. [52] [53] Estas poblaciones inhibidoras reciben información sensoriomotora del núcleo del tracto solitario (NTS), ubicado en el bulbo raquídeo dorsomedial cerca del núcleo motor XII y el núcleo motor dorsal del vago. Las neuronas inhibidoras se proyectan a las neuronas preBötC ritmogénicas centrales. [8] [10] [54] Durante la respiración normal, las neuronas inhibidoras en el preBötC se reclutan periódicamente durante cada respiración para acelerar la terminación inspiratoria. Ese papel influye profundamente en la transición de fase de inspiración a posinspiración, luego espiración, y eso acelera los ciclos respiratorios. [55] [40] Sin microcircuitos inhibidores de preBötC, el ritmo respiratorio es más lento en general y "rígido" en el sentido de que su oscilación se estabiliza incluso cuando se enfrenta a un impulso respiratorio normalmente efectivo como el CO2 o la SP. [55] [40] Las neuronas inhibidoras preBötC también inhiben a las neuronas involucradas en la generación del ritmo espiratorio (relacionado con la exhalación) para imponer una fase exclusivamente inspiratoria cuando el preBötC está activo.

Eupnea y suspiro

El preBötC produce dos tipos de ritmo respiratorio en presencia de niveles fisiológicos de oxígeno y dióxido de carbono. En la eupnea, o respiración normal en reposo, el preBötC genera un ritmo relativamente rápido (~2–4 Hz en roedores, ~0,1-0,2 Hz en humanos) y cada respiración alcanza un volumen corriente de movimiento de aire. Las respiraciones suspiro, por otro lado, son mucho más lentas (los períodos de ciclo varían de 1 a 4 min −1 en mamíferos) y las amplitudes de la respiración son dos o tres veces mayores que el volumen corriente. [56] [57] [58] Tanto los ritmos de eupnea como los de suspiro se generan dentro del complejo pre-Bötzinger y tanto las ráfagas de eupnea como las de suspiro se pueden registrar en cortes cerebrales rítmicamente activos que contienen el pre-BotC. [59] La ritmicidad robusta del suspiro en cortes requiere que el corte conserve algo de tejido inmediatamente rostral a preBötC, [60] que contiene los axones cortados de un sitio rostral a nivel del núcleo craneal facial (VII) que se proyecta a preBötC y libera péptidos similares a la bombesina, a saber, péptido liberador de gastrina (GRP) y neuromedina-B (NMB). [61] La producción de ráfagas tanto inspiratorias (relacionadas con la eupnea) como de suspiros parece involucrar a la mayoría de las neuronas excitatorias en el preBötC [59] [60] (aunque consulte [62] ). Sin embargo, cada tipo de actividad rítmica parece depender de diferentes mecanismos. El ritmo del suspiro depende de mecanismos sinápticos que involucran canales de calcio de tipo P/Q, lo que sugiere que hay un subconjunto de neuronas con sinapsis especializadas para la generación de este tipo de ritmo, ya que solo un número muy pequeño de neuronas respiratorias reciben entradas glutamatérgicas que dependen de corrientes de calcio de tipo P/Q, o enfatizando la necesidad de entrada de calcio para producir suspiros. [63] [64] [62] El ritmo de ráfaga de suspiro también depende de la activación del receptor mGluR8. [65] [66] Además, el hecho de que la red preBötC genere un ritmo predominantemente eupneico o un ritmo de suspiro parece depender de la modulación de la acetilcolina (actividad del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) PMID 18287547. Se ha identificado un subconjunto de neuronas preBotC activas durante el suspiro, pero no la eupnea, las llamadas neuronas "solo de suspiro" PMID 18287547. Además, se ha identificado un subconjunto diferente de neuronas preBotC que tienen propiedades de explosión ritmogénica que, incluso después de estar aisladas sinápticamente, parecen generar intrínsecamente ritmos eupneicos y similares al suspiro PMID 18287547; de manera similar al comportamiento de la red, el que estas neuronas generen actividad eupneica o similar al suspiro depende de la activación del mAChR. Los estudios anteriores sugieren que tanto los mecanismos intrínsecos como los sinápticos contribuyen a la ritmogénesis eupneica y del suspiro.

jadeando

En condiciones de niveles bajos de oxígeno, el preBötC reorganiza su actividad para generar un patrón rítmico relacionado con el jadeo. Se propone que el ritmo del jadeo desempeña un papel fundamental en la reanimación automática, cuyo fracaso puede contribuir al síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) o ser la base del mismo. Las ráfagas rítmicas de actividad neuronal relacionadas con el jadeo generadas por el preBötC se caracterizan por un tiempo de ascenso más rápido y una duración más corta que la eupnea, y la actividad del jadeo se produce con una frecuencia más baja que la eupnea. [67] Cuando se encuentra en un estado de baja oxigenación (hipoxia), la red respiratoria responde con una transición a una fase de aumento seguida de una fase de depresión, controlada en el pre-BötC. [63] Durante la fase de depresión, la ráfaga inspiratoria cambia de una ráfaga en forma de campana de aumento a una ráfaga decreciente, una característica principal del jadeo. Los patrones de descarga neuronal se alteran durante la inhibición sináptica deprimida , evidencia de un reordenamiento de la red, presumiblemente atribuible a cambios en las fortalezas de la conectividad sináptica, así como a modificaciones en las propiedades intrínsecas de las neuronas preBötC ritmogénicas. [68] Los neuromoduladores excitatorios, incluida la serotonina (también conocida como 5-HT) que actúa a través de los receptores 5-HT tipo 2a PMID: 16525041 y la noradrenalina que actúa a través de los receptores alfa-2 PMID: 21615559, probablemente desempeñan un papel importante en la activación de los mecanismos ritmogénicos dependientes del sodio persistentes propuestos para subyacer a la actividad de jadeo.

En resumen, el preBötC da lugar a más de un ritmo relacionado con la respiración: inspiratorio (eupnea), suspiro y jadeo. Esta única red neuronal puede crear múltiples patrones rítmicos respiratorios y es por sí misma necesaria y suficiente para generar estos ritmos respiratorios.

Sitios y núcleos respiratorios vecinos

Ubicado dentro del bulbo raquídeo ventrolateral , el complejo pre-Bötzinger contiene subredes que contienen sinapsis distintivas y propiedades intrínsecas de la membrana. [69] En los mamíferos, el sistema de red respiratoria y los núcleos que controlan la modulación de la respiración se encuentran a lo largo del eje neuronal. Las redes neuronales involucradas en la función respiratoria se encuentran en la columna respiratoria ventral (VRC). De rostral a caudal , estas redes incluyen el complejo núcleo retrotrapezoidal/grupo respiratorio parafacial (RTN/pFRG) [70] [71] el complejo Bötzinger, [72] [73] [74] el complejo preBötzinger (preBötC), así como las divisiones rostral y caudal del grupo respiratorio ventral (rVRG y cVRG). [75] La protuberancia dorsal, incluyendo el Kölliker-Fuse [76] y los núcleos parabranquiales, juegan un papel importante en el control respiratorio y la generación del ritmo. Otras áreas que ayudan en el control de la respiración son el cerebelo , el neocórtex y la sustancia gris periacueductal (habla y respiración), aunque los mecanismos aún no están bien explicados. Se han mapeado las proyecciones monosinápticas al preBötC. [77] También se han mapeado las proyecciones eferentes del preBötC a otros sitios respiratorios y no respiratorios en todo el cerebro y el sistema nervioso central. [78] [51]

Mecanismo de generación del ritmo

El mecanismo exacto de generación y transmisión del ritmo a los núcleos motores sigue siendo controvertido y tema de mucha investigación [79] [80] [81] [82] [83] [63]

Corrientes iónicas

Corriente de sodio persistente (ISiesta)

Existen varias corrientes entrantes que se proponen para ayudar a producir potenciales de acción y ráfagas en neuronas marcapasos. Hay dos corrientes de sodio principales dependientes del voltaje que contribuyen a la despolarización y disparo de potenciales de acción en las neuronas. La corriente de sodio rápida y transitoria produce una gran despolarización que dispara el potencial de acción inicial en las neuronas, sin embargo, esta corriente se inactiva rápidamente y no ayuda a mantener la actividad de ráfaga en las neuronas. [83] Para lograr ráfagas, una corriente de sodio persistente proporciona suficiente despolarización para facilitar el disparo de potenciales de acción durante una ráfaga. [84] A diferencia de la corriente de sodio rápida y transitoria, la corriente de sodio persistente (I NaP ) se activa a potenciales de membrana muy bajos y tiene una inactivación mucho más lenta, lo que permite que las neuronas disparen intrínsecamente potenciales de acción a potenciales de membrana subumbral. [83] Los estudios han demostrado que la inactivación de esta corriente de sodio persistente ayuda a terminar con las ráfagas en las neuronas marcapasos. El tiempo que tarda la I NaP en volver a activarse establece el intervalo de tiempo entre cada ráfaga. La neurona puede recibir entradas sinápticas y diferentes cantidades de corrientes de entrada y salida para regular el tiempo entre cada ráfaga, lo que en última instancia ayuda a generar un patrón respiratorio específico.

NALCN

Se ha planteado la hipótesis de que los canales de fuga de sodio NALCN dan lugar a una corriente de entrada que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la actividad de ráfagas y picos. [83] Estos canales de cationes no selectivos pueden proporcionar una corriente de sodio independiente del voltaje que también ayuda a despolarizar ligeramente las neuronas. Los canales están regulados por receptores acoplados a proteína G que pueden activar o inhibir los canales NALCN dependiendo del neurotransmisor que se une al receptor y la vía de señalización específica que está involucrada. La activación de los receptores muscarínicos M3 por acetilcolina y NK1 por sustancia P aumenta significativamente las corrientes NALCN, mientras que la activación de CaSR por calcio detiene el flujo de las corrientes. Dado que los canales de fuga de sodio NALCN pueden contribuir a la despolarización de las neuronas, su regulación por receptores acoplados a proteína G puede ser vital para la alteración de los ritmos de ráfagas y respiración.

Corriente de cationes no específicos activada por calcio (IPODER)

Otras corrientes entrantes que ayudan a generar picos y ráfagas intrínsecas en las neuronas marcapasos son la corriente de calcio y las corrientes no específicas activadas por calcio (I CAN ). [83] Cuando una neurona se despolariza, los canales de calcio dependientes del voltaje se activan y el calcio puede fluir hacia la célula, lo que generalmente conduce a la liberación de neurotransmisores. Los tintes sensibles al calcio han demostrado que las concentraciones internas de calcio aumentan durante las ráfagas. La activación de diferentes canales de calcio tiene efectos distintos en la actividad de las neuronas en el complejo pre-Bötzinger. Se sabe que los canales de calcio de tipo L aumentan la frecuencia de los potenciales de acción en algunas neuronas, lo que podría ser la razón por la que se ha observado la entrada de calcio a través de estos canales durante el aumento cuando los tejidos tienen niveles bajos de oxígeno. Los canales de calcio de tipo P/Q son los principales responsables de la liberación de neurotransmisores que excitan o activan las neuronas postsinápticas. Los estudios han demostrado que el bloqueo de estos canales conduce a la inhibición de los suspiros, lo que indica que el flujo de calcio a través de estos canales es necesario para los suspiros. Otras investigaciones también han sugerido que el flujo de calcio a través de los canales de calcio de tipo N es esencial para la respiración normal y es responsable de la activación de los canales de potasio dependientes del calcio. Las corrientes de cationes no selectivas activadas por calcio son importantes para la actividad intrínseca de picos y ráfagas en las neuronas marcapasos CS. Los receptores metabotrópicos de glutamato 1/5 parecen ser importantes para el aumento del calcio intracelular que activa I CAN . La ráfaga inicial en una neurona generalmente conduce a la activación de la corriente transitoria de sodio y los varios tipos de corrientes de calcio. Estas corrientes despolarizan la célula lo suficiente como para activar los receptores NMDA y I CAN , lo que ayuda a la célula a regenerar sus ráfagas.

La relación entre las corrientes de entrada y salida ayuda a determinar la actividad de las neuronas marcapasos en el complejo pre-Bötzinger. Las principales corrientes de salida implicadas en la regulación de la actividad neuronal son las corrientes de potasio. [83] Aunque todavía se está investigando el papel exacto de las corrientes de potasio, parece que las corrientes de fuga de potasio y sodio son cruciales para la ritmicidad del complejo pre-Bötzinger. Las corrientes transitorias de potasio de tipo A son más comunes en las neuronas que participan en el proceso de inspiración. Cuando se bloquearon las corrientes de potasio de tipo A con 4-AP en cortes del complejo pre-Bötzinger, se afectaron las ráfagas sincronizadas en las neuronas inspiratorias, así como la comunicación con los grupos motores hipoglosos que ayudan a regular la respiración. Esto sugiere que las corrientes transitorias de potasio de tipo A son necesarias para las ráfagas sincronizadas en las neuronas inspiratorias y para un control respiratorio eficaz. Otros canales de potasio, como los canales de potasio dependientes del calcio de gran conductancia y los canales de potasio dependientes del cloruro de sodio, parecen terminar con los potenciales de ráfaga en las neuronas. Además, los canales de potasio dependientes de ATP ayudan a las neuronas a detectar cambios en los niveles de energía u oxígeno para modificar los patrones respiratorios. Estos canales se activan cuando disminuye el ATP, lo que sugiere que proporcionan la hiperpolarización necesaria durante la hipoxia .

Neuromodulación de la ritmicidad preBötC

Se ha demostrado que varios compuestos sintéticos actúan sobre neuronas específicas del preBötC, la mayoría de los cuales son agonistas o antagonistas selectivos de los subtipos de receptores de las neuronas de las inmediaciones. Dado que muchas de estas neuronas expresan receptores de GABA , glutamato , serotonina [85] y adenosina , los productos químicos diseñados específicamente para unirse a estos sitios son los más eficaces para alterar el ritmo respiratorio.

La adenosina modula la producción de preBötC a través de la activación de los subtipos de receptores A 1 y A 2A . [86] [87] Se ha demostrado que un agonista del receptor de adenosina A 1 deprime la ritmogénesis de preBötC independientemente de los neurotransmisores GABA y glicina en preparaciones in vitro de ratones de 0 a 7 días de edad. [88] Otro fármaco sintético específico para el subtipo de receptor de adenosina A 2A es CGS-21680 que se ha demostrado que causa apneas en crías de rata de 14 a 21 días de edad in vivo . Por esta razón, se ha utilizado como modelo para estudiar condiciones patológicas como la apnea del prematuro y el síndrome de muerte súbita del lactante .

La compleja regulación del ritmo respiratorio implica la integración de múltiples moléculas de señalización y la activación de numerosos receptores metabotrópicos e ionotrópicos diversos . [83] Estos incluyen noradrenalina, serotonina, acetilcolina , sustancia P, ATP , TRH , somatostatina , dopamina , endorfinas y adenosina , que a su vez activan los receptores acoplados a proteína G para producir las diversas respuestas mediadas por el complejo pre-Bötzinger.

Las neuronas marcapasos y no marcapasos implicadas en la inspiración son estimuladas por NE. [63] Se encuentran dentro del pre-BötC y actúan a través de mecanismos alfa-1 , alfa-2 y beta-noradrenérgicos. NE induce ráfagas dependientes de ICAN en no marcapasos activos y despolariza marcapasos IC, aumentando la frecuencia de sus ráfagas. En los marcapasos CS, NE aumenta solo la amplitud del potencial de impulso despolarizante y el número de potenciales de acción durante la ráfaga, [63] pero no afecta la frecuencia de la ráfaga en los marcapasos CS, a diferencia de los marcapasos IC.

Las neuronas serotoninérgicas también participan en los sistemas respiratorios. [63] Sus acciones son diversas y dependen del nivel de actividad y de la especie del animal. La serotonina desempeña un papel fundamental en la alteración de las neuronas marcapasos implicadas en el jadeo y la actividad respiratoria normal. [83] El bloqueo del receptor 5-HT2 elimina las ráfagas que se producen en las neuronas marcapasos y conduce a la abolición de los jadeos. Por tanto, el bloqueo de este receptor es problemático, especialmente en el SMSL, porque el jadeo es un mecanismo importante implicado en la reanimación automática. La falta de unión de la serotonina al receptor 2 de serotonina conduce a la incapacidad de reanimación automática debido a la falta de impulso para jadear.

La sustancia P , un modulador peptidérgico, también desempeña un papel en la neuromodulación del pre-BötC. [63] A menudo se libera conjuntamente con otros neurotransmisores. La sustancia P activa la frecuencia inspiratoria a nivel de la red y los sistemas conductuales. Celularmente, la sustancia P está involucrada en la despolarización lenta de las neuronas no marcapasos, causando un aumento en la tasa de disparo del potencial de acción. El neuropéptido también puede activar los marcapasos CS y, de manera menos dramática, los marcapasos CI. Esto conduce a un aumento en la amplitud, frecuencia y duración de la ráfaga. Cuando la sustancia P se libera conjuntamente con serotonina, desempeña un papel crucial en la respuesta hipóxica. [83] Esto ocurre porque la sustancia P estabiliza el ritmo respiratorio a través de la despolarización de las neuronas y la activación de las neuronas marcapasos.

La acetilcolina desempeña un papel modulador importante en el sistema respiratorio al alterar los receptores nicotínicos y muscarínicos. [83] La supresión de los receptores muscarínicos y la activación de los receptores nicotínicos debido a la exposición prenatal a la nicotina se han relacionado con el SMSL. Esto se debe a la reducción de la transmisión sináptica excitatoria en un núcleo y al aumento de la excitabilidad en las neuronas motoras causado por la activación nicotínica.

Muchos otros neuromoduladores tienen funciones en la respiración. Los mencionados anteriormente son solo tres ejemplos.

Cambios homeostáticos en la ritmicidad preBötC

La investigación de la respuesta respiratoria a la hipoxia intermitente aguda (AIH), episodios repetidos de hipoxia , revela una conexión con varios trastornos respiratorios, como el síndrome de Rett y la apnea obstructiva del sueño . [63] La AIH conduce a aumentos persistentes en la frecuencia respiratoria y la amplitud de las ráfagas neuronales motoras integradas in vivo. [63] Estos cambios que duran 90 minutos o más se denominan facilitación a largo plazo (LTF). La AIH causa cambios homeostáticos en múltiples sitios del sistema respiratorio; el pre-BötC es probablemente el sitio de la LTF, ya que la hipoxia intermitente causa un aumento en la frecuencia persistente después de la hipoxia en curso. El sistema respiratorio está regulado por múltiples formas de plasticidad sináptica a largo plazo. El papel de la inhibición sináptica se ha demostrado generalizado y crítico dentro de la red respiratoria del complejo espiratorio de Botzinger , a través de técnicas de correlación cruzada y mapeo antidrómico . Las conexiones inhibitorias descubiertas indican su capacidad para conectar diferentes clases de neuronas, su importancia en la regulación del intervalo de inspiración y su capacidad para controlar el potencial impulsor de las neuronas respiratorias. Estas características muestran la interacción entre el grupo respiratorio parafacial y el complejo pre-Bötzinger, que permite que la espiración activa se produzca por inhibición sináptica dentro de la red respiratoria. La inhibición sináptica es fundamental para permitir que el complejo pre-Bötzinger se comunique con otros centros respiratorios para generar actividad respiratoria.

Las neuronas inhibidoras glicinérgicas y GABAérgicas constituyen la mitad de todas las neuronas inspiratorias. La exposición del complejo pre-Bötzinger a estos neurotransmisores inhibidores da como resultado la naturaleza rítmica asociada con la respiración. El bloqueo de esta inhibición de la glicina o el GABA hace que sus neuronas sean incapaces de cambiar de la fase activa a la fase de inspiración, lo que se demuestra por una actividad inspiratoria más corta (como se ve in vivo ). [83] Sin embargo, la ausencia de sinapsis inhibidoras aún resultó en una actividad respiratoria rítmica in vitro e in situ . Esto se debe en gran medida al hecho de que el ritmo respiratorio resulta de numerosos aspectos, y la inhibición sináptica desempeña solo un papel.

Receptor AMPA

Además de la regulación sináptica inhibitoria del ritmo respiratorio dentro del complejo pre-Bötzinger, también hay un componente excitatorio que utiliza principalmente receptores AMPA . [83] La generación de inspiraciones se debe a una cascada de señalización que involucra un influjo transitorio de Ca2+ como resultado de la activación del receptor postsináptico por glutamato. Además del papel del glutamato en la activación del impulso sináptico de la inspiración, también se entiende que las neuronas marcapasos, con propiedades autónomas dependientes del voltaje, también son responsables de la generación del ritmo respiratorio. La evidencia de esto se ve al aislar neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger, lo que resulta en ráfagas rítmicas debido a microrredes acopladas sinápticamente.

Sin embargo, la generación del ritmo respiratorio requiere otros componentes excitatorios, como el glutamato, para producir una amplia gama de funciones conductuales, incluida la actividad eupneica y del suspiro. [83] El complejo pre-Bötzinger es responsable de generar la amplia variedad de componentes que conforman el ritmo respiratorio. El logro de estas actividades precisas requiere poblaciones de neuronas distintas que se superponen para permitir la generación de diferentes acciones respiratorias. La actividad eupneica se genera utilizando el mecanismo excitatorio a través del receptor de glutamato NMDA. Los suspiros tienen una generación diferencial que se origina a partir de neuronas marcapasos. El complejo pre-Bötzinger es capaz de generar actividades rítmicas diferenciales debido a la intrincada integración de propiedades moduladoras, sinápticas e intrínsecas de las neuronas involucradas.

Detección de oxígeno

Además de su participación en la generación del ritmo respiratorio, el complejo pre-Bötzinger también es capaz de integrar información sensorial a partir de cambios en el entorno bioquímico, particularmente el oxígeno. La capacidad de detectar la hipoxia focal provoca una respuesta excitatoria en la salida motora responsable de la respiración, lo que provoca alteraciones en el patrón de disparo de las neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger. [83] Entre estos cambios se encuentran la transición de una red completamente integrada que involucra redes complejas y mecanismos autónomos, a un sistema dependiente de la actividad de las neuronas marcapasos a través de la activación de la corriente de sodio. La hipoxia resulta en jadeo debido a la mayor dependencia de la corriente de sodio y la superposición de redes entre la generación del ritmo respiratorio y la sensibilización intrínseca al oxígeno.

Patologías y preBötC

Las alteraciones en los procesos neuromoduladores que actúan sobre los canales iónicos , receptores y segundos mensajeros se han asociado con numerosos trastornos fisiopatológicos , como el síndrome de Rett y el síndrome de muerte súbita del lactante .

La respiración rítmica se adapta continuamente a la postura, el nivel de actividad y el habla, y puede revelar si alguien está tranquilo, agitado o asustado. La plasticidad de los mecanismos implicados en el comportamiento respiratorio está modulada en parte por el preBötC. La interrupción provoca una pérdida irreversible o una alteración importante de la respiración in vivo . La frecuencia y la amplitud cambian según las demandas conductuales y metabólicas del organismo que controla. Por tanto, la respiración es extremadamente sensible al estado interno del organismo.

Enfermedades asociadas

Véase también

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