Una célula de lugar es una especie de neurona piramidal en el hipocampo que se activa cuando un animal ingresa a un lugar particular de su entorno, que se conoce como campo de lugar. Se cree que las células de lugar actúan colectivamente como una representación cognitiva de una ubicación específica en el espacio, conocida como mapa cognitivo . [1] Las células de lugar trabajan con otros tipos de neuronas en el hipocampo y las regiones circundantes para realizar este tipo de procesamiento espacial. [2] Se han encontrado en una variedad de animales, incluidos roedores, murciélagos, monos y humanos.
Los patrones de activación de las células de lugar a menudo están determinados por estímulos en el entorno, como puntos de referencia visuales y estímulos olfativos y vestibulares. Las células de lugar tienen la capacidad de cambiar repentinamente su patrón de activación de un patrón a otro, un fenómeno conocido como reasignación. [3] Esta reasignación puede ocurrir en algunas de las celdas del lugar o en todas las celdas del lugar a la vez. Puede deberse a una serie de cambios, como el olor del ambiente.
Se cree que las células de lugar desempeñan un papel importante en la memoria episódica . Contienen información sobre el contexto espacial en el que tuvo lugar un recuerdo. Y parecen realizar una consolidación al exhibir repetición : la reactivación de las células del lugar involucradas en una determinada experiencia en una escala de tiempo mucho más rápida. Las células de lugar muestran alteraciones con la edad y enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, que pueden estar implicadas en una disminución de la función de la memoria.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2014 fue otorgado a John O'Keefe por el descubrimiento de las células de lugar, y a Edvard y May-Britt Moser por el descubrimiento de las células de rejilla . [4] [5]
Las células de lugar fueron descubiertas por primera vez por John O'Keefe y Jonathan Dostrovsky en 1971 en hipocampos de ratas. [6] [7] Se dieron cuenta de que las ratas con deficiencias en el hipocampo se desempeñaban mal en tareas espaciales y, por lo tanto, plantearon la hipótesis de que esta área debe contener algún tipo de representación espacial del entorno. Para probar esta hipótesis, desarrollaron implantes de electrodos crónicos , con los que pudieron registrar extracelularmente la actividad de células individuales en el hipocampo. Observaron que algunas de las células mostraban actividad cuando una rata estaba "situada en una parte particular de la plataforma de prueba mirando en una dirección particular". [6] Estas células se denominarían más tarde células de lugar.
En 1976, O'Keefe realizó un estudio de seguimiento, demostrando la presencia de lo que llamaron unidades de lugar. [8] Estas unidades eran células que disparaban en un lugar particular del entorno, el campo de lugar. Se describe que tienen una frecuencia de disparo en reposo baja (<1 Hz) cuando una rata no está en su campo de lugar, pero una frecuencia de disparo particularmente alta, que puede ser superior a 100 Hz en algunos casos, dentro del campo de lugar. [9] Además, O'Keefe describió seis células especiales, a las que llamó unidades fuera de lugar , que también se activan sólo en un lugar particular, pero sólo cuando la rata realiza un comportamiento adicional, como olfatear, que a menudo se correlaciona con la presencia de un estímulo novedoso o la ausencia de un estímulo esperado. [8] Los hallazgos finalmente apoyaron la teoría del mapa cognitivo, la idea de que el hipocampo tiene una representación espacial, un mapa cognitivo del entorno. [10]
Ha habido mucho debate sobre si el funcionamiento de las células del hipocampo depende de puntos de referencia en el medio ambiente, de límites ambientales o de una interacción entre ambos. [11] Además, no todas las células de lugar dependen de las mismas señales externas. Una distinción importante entre las señales es local y distal, donde las señales locales aparecen en las inmediaciones de un sujeto, mientras que las señales distales están lejos y actúan más como puntos de referencia. Se ha demostrado que las células de lugares individuales siguen a cualquiera de ellos o dependen de ambos. [12] [13] Además, las señales en las que se basan las células del lugar pueden depender de la experiencia previa del sujeto y de la prominencia de la señal. [14] [15]
También ha habido mucho debate sobre si las células piramidales del hipocampo realmente codifican información no espacial así como información espacial. Según la teoría del mapa cognitivo, la función principal del hipocampo es almacenar información espacial a través de células de lugar y el hipocampo fue diseñado biológicamente para proporcionar información espacial al sujeto. [16] Hallazgos recientes, como un estudio que muestra que las células de lugar responden a dimensiones no espaciales, como la frecuencia del sonido, no están de acuerdo con la teoría del mapa cognitivo. [17] En cambio, apoyan una nueva teoría que dice que el hipocampo tiene una función más general que codifica variables continuas, y que la ubicación resulta ser una de esas variables. [17] Esto encaja con la idea de que el hipocampo tiene una función predictiva. [18] [19]
Se ha propuesto que las células de lugar son derivadas de las células de rejilla , células piramidales de la corteza entorrinal. Esta teoría sugiere que los campos de lugar de las celdas de lugar son una combinación de varias celdas de cuadrícula, que tienen patrones de actividad en forma de cuadrícula hexagonal. La teoría ha sido respaldada por modelos computacionales. La relación puede surgir a través del aprendizaje hebbiano . [15] Pero las celdas de la cuadrícula pueden desempeñar un papel más de apoyo en la formación de campos de lugar, como la entrada de integración de rutas. [20] Otra explicación no espacial de la función del hipocampo sugiere que el hipocampo realiza agrupaciones de entradas para producir representaciones del contexto actual, espacial o no espacial. [21]
Coloque las células que disparan en una región específica de un entorno, conocida como campo de lugar. Los campos de lugar son más o menos análogos a los campos receptivos de las neuronas sensoriales, en el sentido de que la región de activación corresponde a una región de información sensorial en el entorno. Sin embargo, a diferencia de los campos receptivos, las celdas de lugar no muestran topografía, lo que significa que dos celdas vecinas no necesariamente tienen campos de lugar vecinos. [22] Las células de lugar disparan picos en ráfagas a alta frecuencia dentro del campo de lugar, pero fuera del campo de lugar permanecen relativamente inactivas. [23] Los campos de lugar son alocéntricos , lo que significa que se definen con respecto al mundo exterior y no al cuerpo. Al orientarse en función del entorno en lugar del individuo, los campos de lugares pueden funcionar eficazmente como mapas neuronales del entorno. [24] Una celda de lugar típica tendrá solo uno o unos pocos campos de lugar en un entorno de laboratorio pequeño. Sin embargo, en entornos más grandes, se ha demostrado que las celdas de lugar contienen múltiples campos de lugar que suelen ser irregulares. [25] Las celdas de lugar también pueden mostrar direccionalidad, lo que significa que solo se dispararán en un lugar determinado cuando viajen en una dirección particular. [8] [26] [27]
La reasignación se refiere al cambio en las características del campo de lugar que ocurre cuando un sujeto experimenta un nuevo entorno, o el mismo entorno en un nuevo contexto. Este fenómeno se informó por primera vez en 1987, [28] [29] y se cree que desempeña un papel en la función de memoria del hipocampo. [28] En términos generales, existen dos tipos de reasignación: reasignación global y reasignación parcial . [30] Cuando se produce una reasignación global, la mayoría o todas las celdas de lugar se reasignan, lo que significa que pierden o ganan un campo de lugar, o su campo de lugar cambia su ubicación. La reasignación parcial significa que la mayoría de los campos del lugar no cambian y solo una pequeña parte de las celdas del lugar se reasigna. Algunos de los cambios en el medio ambiente que se ha demostrado que inducen la reasignación incluyen cambiar la forma o el tamaño del medio ambiente, [29] el color de las paredes, [24] [31] el olor en el medio ambiente, [24] [31 ] o la relevancia de una ubicación para la tarea en cuestión. [32]
La activación de las células del lugar se sincroniza en relación con las ondas theta locales , un proceso denominado precesión de fase . [33] [34] Al ingresar a un campo de lugar, las células de lugar se dispararán en ráfagas en un punto particular en la fase de las ondas theta subyacentes. Sin embargo, a medida que un animal avanza por el campo de lugar, el disparo se producirá progresivamente en una etapa más temprana de la fase. [33] Se cree que este fenómeno aumenta la precisión de la codificación de lugares y ayuda a la plasticidad, que se requiere para el aprendizaje. [33] [34]
En algunos casos, las celdas de lugar muestran direccionalidad, lo que significa que solo se dispararán en un lugar cuando el sujeto esté viajando en una dirección particular. Sin embargo, también pueden ser omnidireccionales, lo que significa que disparan independientemente de la dirección en la que se encuentre el sujeto. La falta de direccionalidad en algunas células de lugar puede ocurrir particularmente en entornos empobrecidos, mientras que en entornos más complicados la direccionalidad aumenta. [35] El laberinto de brazos radiales es uno de esos entornos donde se produce direccionalidad. En este entorno, las células pueden incluso tener múltiples campos de lugar, de los cuales uno es fuertemente direccional, mientras que los demás no lo son. [35] En los pasillos de realidad virtual, el grado de direccionalidad en la población de celdas de lugar es particularmente alto. [36] Se ha demostrado que la direccionalidad de las células de lugar surge como resultado del comportamiento del animal. Por ejemplo, los campos receptivos se desvían cuando las ratas recorren una trayectoria lineal en una sola dirección. [37] Estudios teóricos recientes sugieren que las celdas de lugar codifican una representación sucesora que asigna el estado actual a los estados sucesores predichos, y que la direccionalidad emerge de este formalismo. [18] Este marco computacional también proporciona una explicación de la distorsión de los campos de lugar alrededor de los obstáculos. [38]
Inicialmente se creía que las células de lugar se activaban en relación directa con estímulos sensoriales simples, pero los estudios han sugerido que este puede no ser el caso. [24] Los campos de lugar generalmente no se ven afectados por grandes cambios sensoriales, como eliminar un punto de referencia de un entorno, pero responden a cambios sutiles, como un cambio en el color o la forma de un objeto. [15] Esto sugiere que las células de lugar responden a estímulos complejos en lugar de simples señales sensoriales individuales. Según el modelo de diferenciación funcional, la información sensorial se procesa en diferentes estructuras corticales aguas arriba del hipocampo antes de llegar a la estructura, de modo que la información recibida por las células de lugar es una recopilación, un derivado funcional, de diferentes estímulos. [24]
La información sensorial recibida por las celdas de lugar se puede clasificar como información métrica o contextual, donde la información métrica corresponde al lugar donde deben activarse las celdas de lugar y la entrada contextual corresponde a si un campo de lugar debe activarse o no en un entorno determinado. [39] La información sensorial métrica es cualquier tipo de entrada espacial que pueda indicar una distancia entre dos puntos. Por ejemplo, los bordes de un entorno pueden indicar el tamaño del campo de lugar general o la distancia entre dos puntos dentro de un campo de lugar. Las señales métricas pueden ser lineales o direccionales. Las entradas direccionales proporcionan información sobre la orientación de un campo de lugar, mientras que las entradas lineales esencialmente forman una cuadrícula representacional. Las señales contextuales permiten que los campos de lugares establecidos se adapten a cambios menores en el entorno, como un cambio en el color o la forma del objeto. Las entradas métricas y contextuales se procesan juntas en la corteza entorrinal antes de llegar a las células del lugar del hipocampo. Las entradas visoespaciales y olfativas son ejemplos de entradas sensoriales que son utilizadas por las células del lugar. Estos tipos de señales sensoriales pueden incluir información tanto métrica como contextual. [3]
Las señales espaciales, como los límites geométricos o los puntos de referencia de orientación, son ejemplos importantes de entrada métrica . Un ejemplo son las paredes de un entorno, que proporcionan información sobre la distancia relativa y la ubicación. [16] Las células de lugar generalmente dependen de señales distales establecidas en lugar de señales en el entorno proximal inmediato, [3] aunque las señales locales pueden tener un impacto profundo en los campos de lugar locales. [15] [40] Las entradas sensoriales visuales también pueden proporcionar información contextual importante. Un cambio de color de un objeto específico o de las paredes del entorno puede afectar si una celda de un lugar se activa o no en un campo en particular. [3] [31] Por lo tanto, la información sensorial visuoespacial es fundamental para la formación y el recuerdo del campo de lugar.
Aunque las células de lugar dependen principalmente de la información visuoespacial, algunos estudios sugieren que la información olfativa también puede afectar la formación y estabilidad de los campos de lugar. [41] [42] [43] El olfato puede compensar una pérdida de información visual, [41] [43] o incluso ser responsable de la formación de campos de lugar estables de la misma manera que lo son las señales visuoespaciales. [44] Esto ha sido confirmado por un estudio en un entorno virtual que estaba compuesto de gradientes de olor. [45] El cambio en el estímulo olfativo en un entorno también puede causar la reasignación de células de lugar. [31] [3]
Los estímulos del sistema vestibular , como las rotaciones, pueden provocar cambios en el lugar de activación de las células. [46] [47] Después de recibir información vestibular, algunas células del lugar pueden reasignarse para alinearse con esta entrada, aunque no todas las células se reasignarán y dependen más de señales visuales. [47] [48] Las lesiones bilaterales del sistema vestibular en pacientes pueden causar una activación anormal de las células del lugar del hipocampo, como lo demuestran, en parte, las dificultades con tareas espaciales como el laberinto del brazo radial y la tarea de navegación acuática de Morris . [46]
El movimiento también puede ser una señal espacial importante. Los ratones utilizan la información de su propio movimiento para determinar qué tan lejos y en qué dirección han viajado, un proceso llamado integración de ruta . [15] Este es especialmente el caso en ausencia de entradas sensoriales continuas. Por ejemplo, en un entorno con falta de entradas visoespaciales, un animal podría buscar el borde del entorno mediante el tacto y discernir la ubicación en función de la distancia de su movimiento desde ese borde. [16] La integración de rutas se ve favorecida en gran medida por las células de la red , que son un tipo de neurona en la corteza entorrinal que transmite información para ubicar las células en el hipocampo. Las celdas de cuadrícula establecen una representación de cuadrícula de una ubicación, de modo que durante el movimiento las celdas del lugar pueden disparar de acuerdo con su nueva ubicación mientras se orientan de acuerdo con la cuadrícula de referencia de su entorno externo. [3]
Las células de lugar juegan un papel importante en la memoria episódica . Un aspecto importante de la memoria episódica es el contexto espacial en el que ocurrió el evento. [49] Las células de lugar del hipocampo tienen patrones de activación estables incluso cuando se eliminan las señales de una ubicación y los campos de lugares específicos comienzan a activarse cuando se exponen a señales o un subconjunto de señales de una ubicación anterior. [50] Esto sugiere que las células de lugar proporcionan el contexto espacial para un recuerdo al recordar la representación neuronal del entorno en el que ocurrió el recuerdo. [49] Al establecer el contexto espacial, las células de lugar desempeñan un papel en la finalización de patrones de memoria. [50] [51] Además, las células de lugar son capaces de mantener una representación espacial de una ubicación mientras recuerdan el mapa neuronal de una ubicación separada, diferenciando efectivamente entre la experiencia presente y la memoria pasada. [49] Por lo tanto, se considera que las celdas de lugar demuestran cualidades de finalización y separación de patrones. [50] [51]
La finalización de patrones es la capacidad de recordar un recuerdo completo a partir de una señal sensorial parcial o degradada. [51] Las células de lugar son capaces de mantener un campo de disparo estable incluso después de que se eliminan señales significativas de una ubicación, lo que sugiere que pueden recordar un patrón basado solo en una parte de la entrada original. [15] Además, la finalización del patrón exhibida por las celdas de lugar es simétrica, porque se puede recuperar una memoria completa de cualquier parte de ella. Por ejemplo, en una memoria de asociación de objeto-lugar, se puede usar el contexto espacial para recordar un objeto y el objeto se puede usar para recordar el contexto espacial. [51]
La separación de patrones es la capacidad de diferenciar un recuerdo de otros recuerdos almacenados. [15] La separación de patrones comienza en la circunvolución dentada , una sección del hipocampo involucrada en la formación y recuperación de la memoria. [52] Las células granulares en la circunvolución dentada procesan información sensorial mediante el aprendizaje competitivo y transmiten una representación preliminar para formar campos de lugar. [52] Los campos de lugar son extremadamente específicos, ya que son capaces de reasignar y ajustar las velocidades de disparo en respuesta a cambios sutiles en las señales sensoriales. Esta especificidad es fundamental para la separación de patrones, ya que distingue los recuerdos entre sí. [15]
Las células de lugar a menudo exhiben reactivación fuera de sus campos de lugar. Esta reactivación tiene una escala de tiempo mucho más rápida que la experiencia real y ocurre principalmente en el mismo orden en que se experimentó originalmente o, más raramente, al revés. Se cree que la repetición tiene un papel funcional en la recuperación y consolidación de la memoria . [53] Sin embargo, cuando se altera la repetición, no necesariamente afecta la codificación del lugar, lo que significa que no es esencialmente para la consolidación en todas las circunstancias. [54] La misma secuencia de actividad puede ocurrir antes de la experiencia real. Este fenómeno, denominado juego previo, [55] puede tener un papel en la predicción [56] y el aprendizaje . [57]
Las células de lugar se descubrieron por primera vez en ratas, pero desde entonces se han encontrado células de lugar y células similares en varios animales diferentes, incluidos roedores, murciélagos y primates. [58] [59] [60] Además, en 2003 se encontró evidencia de células de lugar en humanos. [60] [61]
Tanto las ratas como los ratones se utilizan a menudo como animales modelo para la investigación de células de lugar. [60] Las ratas se hicieron especialmente populares después del desarrollo de electrodos multiarray, que permiten el registro simultáneo de una gran cantidad de células. [62] Sin embargo, los ratones tienen la ventaja de que están disponibles una gama más amplia de variantes genéticas. [60] [63] Además, a los ratones se les puede fijar la cabeza, lo que permite el uso de técnicas de microscopía para mirar directamente al cerebro. [64] Aunque las ratas y los ratones tienen una dinámica de células de lugar similar, los ratones tienen células de lugar más pequeñas y, en la pista del mismo tamaño, tienen un aumento en el número de campos de lugar por celda. Además, su repetición es más débil en comparación con la repetición en ratas. [63]
Además de en ratas y ratones, también se han encontrado células de lugar en chinchillas . [60] [65]
Las ratas además tienen células de posición social, células que codifican la posición de otras ratas. Este hallazgo se publicó en Science al mismo tiempo que el informe sobre las células de lugar social en los murciélagos. [66] [67]
Nachum Ulanovsky y su laboratorio informaron por primera vez de células de lugar en murciélagos frugívoros egipcios en 2007. [60] [68] [69] Las células de lugar en los murciélagos tienen un campo de lugar en 3D, lo que probablemente se debe a que el murciélago vuela en tres dimensiones. [70] [69] El lugar de las células en los murciélagos puede basarse en la visión o la ecolocalización, cuya reasignación tiene lugar cuando los murciélagos cambian entre las dos. [71] Los murciélagos también tienen células de lugar social; Este hallazgo se publicó en Science al mismo tiempo que el informe sobre las células de lugar social en ratas. [72] [73]
Se han encontrado respuestas relacionadas con el lugar en células del macaco japonés y del tití común ; sin embargo, aún se debate si se trata de verdaderas células de lugar o de visión espacial . [60] Las células de vista espacial responden a ubicaciones que se exploran visualmente mediante el movimiento ocular, o la "vista de un espacio", en lugar de la ubicación del cuerpo del mono. [74] En el macaco, las células se registraron mientras el mono conducía un taxi motorizado por la sala experimental. [75] Además, se han encontrado respuestas relacionadas con el lugar en macacos mientras navegaban en una realidad virtual. [59] Más recientemente, es posible que se hayan identificado células de lugar en el hipocampo de macacos y titíes que se mueven libremente. [76] [77]
La tasa de activación de las células de lugar disminuye drásticamente después de la exposición al etanol, lo que provoca una reducción de la sensibilidad espacial, que se ha planteado la hipótesis de que es la causa de las alteraciones en la procesión espacial después de la exposición al alcohol. [78]
Se cree que los problemas con la memoria espacial y la navegación son uno de los primeros indicios de la enfermedad de Alzheimer . [79] Se ha demostrado que las células de lugar se degeneran en modelos de ratón con Alzheimer, lo que causa problemas con la memoria espacial en estos ratones. [80] Además, las células de lugar en estos modelos tienen representaciones inestables del espacio, [81] y no pueden aprender representaciones estables para nuevos entornos, así como colocar células en ratones sanos. [82] Las ondas theta del hipocampo, así como las ondas gamma, que influyen en la activación de las células del lugar, por ejemplo a través de la precesión de fase, también se ven afectadas. [81]
Las propiedades del campo de lugar, incluida la velocidad de disparo y las características de las puntas, como el ancho y la amplitud de las puntas, son muy similares entre ratas jóvenes y ancianas en la región del hipocampo CA1. Sin embargo, si bien el tamaño de los campos de lugar en la región CA3 del hipocampo sigue siendo el mismo entre ratas jóvenes y ancianas, la tasa de disparo promedio en esta región es mayor en ratas ancianas. Las ratas jóvenes exhiben plasticidad de campos de lugar: cuando se mueven en línea recta, los campos de lugar se activan uno tras otro. Cuando las ratas jóvenes atraviesan repetidamente el mismo camino recto, la conexión entre los campos de lugares se fortalece debido a la plasticidad, lo que hace que los campos de lugares posteriores se activen más rápidamente y provocan una expansión del campo de lugares, lo que posiblemente ayude a las ratas jóvenes en la memoria espacial y el aprendizaje. Sin embargo, esta expansión y plasticidad del campo de lugar observada disminuye en ratas de edad avanzada, lo que posiblemente reduce su capacidad de aprendizaje espacial y memoria. [83]
Esta plasticidad se puede rescatar en ratas ancianas dándoles memantina , un antagonista que bloquea los receptores NMDA y que se sabe que mejora la memoria espacial y, por lo tanto, se utilizó en un intento de restaurar la plasticidad del campo de lugar en sujetos de edad avanzada. Los receptores NMDA, que son receptores de glutamato , exhiben una actividad disminuida en sujetos de edad avanzada. La aplicación de memantina conduce a un aumento de la plasticidad del campo en sujetos de ratas de edad avanzada. [84] Aunque la memantina ayuda en el proceso de codificación de información espacial en ratas de edad avanzada, no ayuda con la recuperación de esta información más adelante.
Las ratas envejecidas muestran además una alta inestabilidad en sus células de lugar en la región CA1. Cuando se introdujo en el mismo entorno varias veces, el mapa del entorno del hipocampo cambió aproximadamente el 30% de las veces, lo que sugiere que las células del lugar se están reasignando en respuesta al mismo entorno exacto. [84] Por el contrario, las células del lugar CA3 muestran una mayor plasticidad en sujetos de edad avanzada. Los mismos campos de lugar en la región CA3 se activarían en entornos similares, mientras que campos de lugares diferentes en ratas jóvenes se activarían en entornos similares porque detectarían diferencias sutiles en estos entornos. [84] Una posible causa de estos cambios en la plasticidad puede ser una mayor dependencia de las señales de automovimiento. [84]
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