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Colágeno tipo III, alfa 1

El colágeno tipo III es un homotrímero, o una proteína compuesta por tres cadenas peptídicas idénticas ( monómeros ), cada una llamada cadena alfa 1 del colágeno tipo III . Formalmente, los monómeros se denominan colágeno tipo III, cadena alfa-1 y en los humanos están codificados por el gen COL3A1 . El colágeno tipo III es uno de los colágenos fibrilares cuyas proteínas tienen un dominio triple helicoidal, largo e inflexible. [5]

Estructura y función de las proteínas

El colágeno tipo III es sintetizado por las células como preprocolágeno. [6]

El péptido señal se escinde produciendo una molécula de procolágeno. Tres cadenas idénticas de procolágeno tipo III se unen en los extremos carboxiterminales y la estructura se estabiliza mediante la formación de enlaces disulfuro . Cada cadena individual se pliega en una hélice levógira y luego las tres cadenas se enrollan juntas en una superhélice diestra, la triple hélice. Antes de ensamblar la superhélice, cada monómero se somete a una serie de modificaciones postraduccionales que ocurren mientras el monómero se está traduciendo . Primero, del orden de 145 residuos de prolil de los 239 en el dominio de triple hélice se hidroxilan a 4-hidroxiprolina por prolil-4-hidroxilasa. En segundo lugar, algunos de los residuos de lisina se hidroxilan o glicosilan , y algunos residuos de lisina, así como de hidroxilisina, experimentan una desaminación oxidativa catalizada por la lisil oxidasa . Otras modificaciones postraduccionales ocurren después de que se forma la triple hélice. Los grandes dominios globulares de ambos extremos de la molécula son eliminados por las proteinasas C- y amino(N)-terminales para generar monómeros de colágeno tipo III de triple hélice llamados tropocolágeno . Además, se forman enlaces cruzados entre ciertos residuos de lisina e hidroxilisina. En el espacio extracelular de los tejidos, los monómeros de colágeno tipo III se ensamblan en fibrillas macromoleculares, que se agregan en fibras, proporcionando una estructura de soporte fuerte para los tejidos que requieren resistencia a la tracción.

La conformación de triple hélice, que es una característica de todos los colágenos fibrilares, es posible gracias a la presencia de glicina como cada tercer aminoácido en la secuencia de aproximadamente 1000 aminoácidos. Cuando se forma la superhélice dextrógira, los residuos de glicina de cada uno de los monómeros se posicionan en el centro de la superhélice (donde los tres monómeros "se tocan"). Cada hélice levógira se caracteriza por un giro completo en aproximadamente 3,3 aminoácidos. La periodicidad inducida por las glicinas en un espaciamiento no entero da como resultado una superhélice que completa un giro en aproximadamente 20 aminoácidos. Esta secuencia (Gly-XY)n se repite 343 veces en la molécula de colágeno tipo III. La prolina o hidroxiprolina se encuentra a menudo en la posición X e Y, lo que proporciona estabilidad a la triple hélice.

Además de ser un componente estructural integral de muchos órganos, el colágeno tipo III también es un importante regulador del diámetro de las fibrillas de colágeno tipo I y II. También se sabe que el colágeno tipo III facilita la agregación plaquetaria mediante su unión a las plaquetas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la coagulación sanguínea.

Distribución de tejidos

El colágeno tipo III se encuentra como un componente estructural importante en órganos huecos como los vasos sanguíneos grandes, el útero y el intestino. También se encuentra en muchos otros tejidos junto con el colágeno tipo I.

Gene

El gen COL3A1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en 2q32.2, entre las posiciones188 974 372 y189 012 745 . El gen tiene 51 exones y tiene una longitud de aproximadamente 40  kbp . [7] El gen COL3A1 está en orientación de cola a cola con un gen para otro colágeno fibrilar, concretamente COL5A2 . [7]

Se generan dos transcripciones a partir del gen utilizando diferentes sitios de poliadenilación. [8] Aunque se han detectado transcripciones con empalme alternativo para este gen, son el resultado de mutaciones; estas mutaciones alteran el empalme del ARN, lo que a menudo conduce a la exclusión de un exón o al uso de sitios de empalme crípticos. [9] [10] [11] La proteína defectuosa resultante es la causa de una enfermedad grave y rara, el tipo vascular del síndrome de Ehlers-Danlos (vEDS). Estos estudios también han proporcionado información importante sobre los mecanismos de empalme del ARN en genes multiexónicos. [11] [9]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen COL3A1 causan el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular (SEDv; también conocido como SED tipo IV; OMIM 130050). Es la forma más grave de SED, ya que los pacientes suelen morir de forma repentina debido a la rotura de grandes arterias u otros órganos huecos. [12]

También se ha descubierto que algunos pacientes con aneurismas arteriales sin signos claros de EDS tienen mutaciones COL3A1 . [13] [14] [15]

Más recientemente, también se han identificado mutaciones en COL3A1 en pacientes con anomalías cerebrales graves, lo que sugiere que el colágeno tipo III es importante para el desarrollo normal del cerebro durante la embriogénesis. [16] [17] [18] [19] Esta enfermedad es similar a la causada por mutaciones en GRP56 (OMIM 606854). El colágeno tipo III es un ligando conocido para el receptor GRP56.

La primera mutación de una sola base en el gen COL3A1 se informó en 1989 en un paciente con vEDS y cambió un aminoácido glicina a una serina [20] Desde entonces, se han caracterizado más de 600 mutaciones diferentes en el gen COL3A1 . [21] Aproximadamente 2/3 de estas mutaciones cambian un aminoácido glicina a otro aminoácido en la región triple helicoidal de la cadena proteica. [12] También se han identificado una gran cantidad de mutaciones de empalme de ARN. [11] [9] Curiosamente, la mayoría de estas mutaciones conducen a la omisión de exones y producen un polipéptido más corto , en el que los tripletes Gly-Xaa-Yaa permanecen en marco y no hay codones de terminación prematura.

Las consecuencias funcionales de las mutaciones de COL3A1 pueden estudiarse en un sistema de cultivo celular. Se obtiene una pequeña biopsia de piel del paciente y se utiliza para iniciar el cultivo de fibroblastos cutáneos que expresan colágeno tipo III. [13] La proteína de colágeno tipo III sintetizada por estas células puede estudiarse por su estabilidad térmica. En otras palabras, los colágenos pueden someterse a una digestión corta por proteinasas llamadas tripsina y quimotripsina a temperaturas crecientes. Las moléculas de colágeno tipo III intactas, que han formado una triple hélice estable, pueden soportar dicho tratamiento hasta aproximadamente 41 °C, mientras que las moléculas con mutaciones que conducen a sustituciones de glicina se desintegran a una temperatura mucho más baja.

Es difícil predecir la gravedad clínica en función del tipo y la ubicación de las mutaciones COL3A1 . [22] [23] Otra implicación clínica importante es que varios estudios han informado sobre el mosaicismo. [12] [24] Esto se refiere a una situación en la que uno de los padres es portador de la mutación en algunas, pero no en todas sus células, y parece fenotípicamente sano, pero tiene más de un hijo afectado. En tal situación, el riesgo de tener otro hijo afectado es mayor que en un padre genotípicamente normal. [25]

El colágeno tipo III también podría ser importante en varias otras enfermedades humanas. Se encuentran mayores cantidades de colágeno tipo III en muchas enfermedades fibróticas, como la fibrosis hepática y renal, y la esclerosis sistémica. [26] [27] [28] [29] [30] [31] Esto ha llevado a una búsqueda de biomarcadores séricos que podrían usarse para diagnosticar estas enfermedades sin tener que obtener una biopsia de tejido. El biomarcador más utilizado es el propéptido N-terminal del procolágeno tipo III, que se escinde durante la biosíntesis del colágeno tipo III. [32]

Modelos animales

Se han descrito cuatro modelos de ratón diferentes con defectos en COL3A1 . [33] [34] [35] [36] La inactivación del gen murino COL3A1 mediante la técnica de recombinación homóloga condujo a una menor esperanza de vida en ratones mutantes homocigotos. Los ratones murieron prematuramente por una ruptura de las arterias principales que imitaba el fenotipo humano de SEDv. Estos ratones también tenían una malformación grave del cerebro. Otro estudio descubrió ratones con una gran deleción natural del gen COL3A1 . Estos ratones murieron repentinamente debido a disecciones aórticas torácicas. El tercer tipo de ratones mutantes fueron ratones transgénicos con una mutación Gly182Ser. Estos ratones desarrollaron heridas graves en la piel, demostraron fragilidad vascular en forma de resistencia a la tracción reducida y murieron prematuramente a la edad de 13-14 semanas. El cuarto modelo de ratón con el gen COL3A1 defectuoso es el ratón de piel tensa (Tsk2/+), que se asemeja a la esclerosis sistémica humana.

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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