El hidrato de cloral es un diol geminal con la fórmula Cl 3 C −C H ( O H) 2 . Se utilizó por primera vez como sedante e hipnótico en Alemania en la década de 1870. Con el tiempo fue reemplazado por alternativas más seguras y efectivas, pero se mantuvo en uso en los Estados Unidos hasta al menos la década de 1970. [4] A veces se utiliza como reactivo químico de laboratorio y precursor. Se deriva del cloral (tricloroacetaldehído) mediante la adición de un equivalente de agua.
El hidrato de cloral no ha sido aprobado por la FDA en los Estados Unidos ni por la EMA en la Unión Europea para ninguna indicación médica y está en la lista de la FDA de medicamentos no aprobados que aún son recetados por médicos. [5] El uso del medicamento como sedante o hipnótico puede conllevar cierto riesgo dada la falta de ensayos clínicos . Sin embargo, los productos de hidrato de cloral, autorizados para el tratamiento a corto plazo del insomnio severo, están disponibles en el Reino Unido. [6] El hidrato de cloral fue retirado voluntariamente del mercado por todos los fabricantes en los Estados Unidos en 2012. [ cita requerida ] Antes de eso, el hidrato de cloral puede haberse vendido como un medicamento "legado" o "protegido"; es decir, un medicamento que existía antes del momento en que entraron en vigor ciertas regulaciones de la FDA y, por lo tanto, algunas compañías farmacéuticas han argumentado, nunca ha requerido la aprobación de la FDA. Los nuevos medicamentos no tenían que ser aprobados por su seguridad hasta que el Congreso aprobó la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (la "Ley FD&C") en 1938. Además, un nuevo medicamento no tenía que demostrar su eficacia hasta 1962, cuando el Congreso modificó la Ley. Los fabricantes sostienen que estos "medicamentos antiguos", en virtud del hecho de que se han recetado durante décadas, han ganado un historial de seguridad y eficacia.
El hidrato de cloral se utilizaba para el tratamiento a corto plazo del insomnio y como sedante antes de un tratamiento médico o dental menor. Fue reemplazado en gran medida a mediados del siglo XX por los barbitúricos [7] y posteriormente por las benzodiazepinas . También se utilizaba anteriormente en medicina veterinaria como anestésico general , pero no se considera aceptable para la anestesia o la eutanasia de animales pequeños debido a sus efectos adversos. [8] También se sigue utilizando como sedante antes de los procedimientos de EEG , ya que es uno de los pocos sedantes disponibles que no suprime las descargas epileptiformes . [9]
En dosis terapéuticas para el insomnio, el hidrato de cloral es eficaz en un plazo de 20 a 60 minutos. [10] En los seres humanos, se metaboliza en un plazo de 7 horas en tricloroetanol y glucurónido de tricloroetanol por los eritrocitos y las esterasas plasmáticas y en ácido tricloroacético en 4 a 5 días. [11] Tiene una ventana terapéutica muy estrecha , lo que hace que este fármaco sea difícil de utilizar. Las dosis más altas pueden deprimir la respiración y la presión arterial . La tolerancia al fármaco se desarrolla después de unos días de uso. [4]
El hidrato de cloral es un punto de partida para la síntesis de otros compuestos orgánicos. Es la materia prima para la producción de cloral , que se produce mediante la destilación de una mezcla de hidrato de cloral y ácido sulfúrico , que sirve como desecante .
Cabe destacar que se utiliza para sintetizar isatina . En esta síntesis, el hidrato de cloral reacciona con anilina e hidroxilamina para dar un producto de condensación que se cicla en ácido sulfúrico para dar el compuesto objetivo: [12]
Además, el hidrato de cloral se utiliza como reactivo para la desprotección de acetales, ditioacetales y éteres tetrahidropiranílicos en disolventes orgánicos. [13]
El compuesto se puede cristalizar en una variedad de polimorfos . [14]
El hidrato de cloral también es un ingrediente utilizado para la solución de Hoyer, un medio de montaje para la observación microscópica de diversos tipos de plantas, como briofitas , helechos , semillas y pequeños artrópodos (especialmente ácaros ). Otros ingredientes pueden incluir goma arábiga y glicerol . Una ventaja de este medio incluye un alto índice de refracción y propiedades de aclaramiento (maceración) de muestras pequeñas (especialmente ventajoso si las muestras requieren observación con microscopía de contraste de interferencia diferencial ). [ cita requerida ]
Debido a su condición de sustancia regulada, el hidrato de cloral puede resultar difícil de obtener, lo que ha llevado a que se lo reemplace por reactivos alternativos [15] [16] en los procedimientos de microscopía.
El hidrato de cloral es un ingrediente que se utiliza para elaborar el reactivo de Melzer , una solución acuosa que se utiliza para identificar ciertas especies de hongos . Los otros componentes son el yoduro de potasio y el yodo . Para la correcta identificación de algunos hongos es fundamental que los tejidos o las esporas reaccionen a este reactivo.
El hidrato de cloral se administraba de forma rutinaria en cantidades de gramos. La exposición prolongada a sus vapores es perjudicial para la salud, con una DL50 para una exposición de 4 horas de 440 mg/m3 . El uso a largo plazo de hidrato de cloral se asocia con un rápido desarrollo de tolerancia a sus efectos y posible adicción, así como con efectos adversos que incluyen erupciones cutáneas, malestar gástrico e insuficiencia renal, cardíaca y hepática grave. [17]
La sobredosis aguda suele caracterizarse por náuseas , vómitos, confusión, convulsiones , respiración lenta e irregular, arritmia cardíaca y coma . Las concentraciones plasmáticas , séricas o sanguíneas de hidrato de cloral y/o tricloroetanol, su principal metabolito activo, pueden medirse para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación forense de muertes. Se han producido sobredosis accidentales de niños pequeños sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos simples. La hemodiálisis se ha utilizado con éxito para acelerar la eliminación del fármaco en víctimas de intoxicación. [18] Está catalogado como de "riesgo condicional" de causar torsades de pointes . [19]
El hidrato de cloral se produce a partir de cloro y etanol en solución ácida.
En condiciones básicas se produce la reacción del haloformo y el hidrato de cloral se descompone por hidrólisis para formar cloroformo . [20]
El hidrato de cloral se metaboliza in vivo a tricloroetanol , que es responsable de los efectos fisiológicos y psicológicos secundarios. [21] El metabolito del hidrato de cloral ejerce sus propiedades farmacológicas a través de la mejora del complejo receptor GABA [22] y, por lo tanto, es similar en acción a las benzodiazepinas , las no benzodiazepinas y los barbitúricos . Puede ser moderadamente adictivo , ya que se sabe que el uso crónico causa dependencia y síntomas de abstinencia . La sustancia química puede potenciar varios anticoagulantes y es débilmente mutagénica in vitro e in vivo . [ cita requerida ]
El hidrato de cloral es estructuralmente y farmacodinámicamente similar al etclorvinol , un fármaco desarrollado durante la década de 1950 que se comercializó como sedante e hipnótico bajo el nombre comercial Placidyl. En 1999, Abbott, el único fabricante del fármaco en los Estados Unidos en ese momento, decidió discontinuar el producto. Después de que Abbott cesara la producción, el fármaco siguió estando disponible durante aproximadamente un año. A pesar de que podría haberse fabricado de forma genérica, ninguna otra empresa en los Estados Unidos decidió hacerlo.
El hidrato de cloral se metaboliza tanto en 2,2,2-tricloroetanol (TCE) como en ácido 2,2,2-tricloroacético (TCA) por acción de la alcohol deshidrogenasa . El TCE se convierte a su vez en su glucurónido. El ácido 2,2-dicloroacético (DCA) se ha detectado como metabolito en niños, pero se desconoce cómo se produce. [23] El glucurónido de TCE, el TCA y una cantidad muy pequeña de TCE libre se excretan en la orina en adultos humanos varones. Este estudio no detectó cantidades significativas de DCA. [24]
En los Estados Unidos, el hidrato de cloral es una sustancia controlada de la Lista IV y requiere receta médica. Sus propiedades han llevado a veces a su uso como droga para violar en una cita . [25] [26] La frase, " slipping a mickey ", originalmente se refería específicamente a agregar hidrato de cloral a la bebida ( alcohólica ) de una persona sin su conocimiento. [ cita requerida ]
El hidrato de cloral fue sintetizado por primera vez por el químico Justus von Liebig en 1832 en la Universidad de Giessen. Liebig descubrió la molécula cuando se realizó una reacción de cloración ( halogenación ) en etanol . [27] [28] [29] Sus propiedades sedantes fueron observadas por Rudolf Buchheim en 1861, pero descritas en detalle y publicadas solo en 1869 por Oscar Liebreich ; [30] posteriormente, debido a su fácil síntesis, su uso se generalizó. [31] A través de la experimentación, el fisiólogo Claude Bernard aclaró que el hidrato de cloral era hipnótico en lugar de analgésico . [32] Fue el primero de una larga línea de sedantes, sobre todo los barbitúricos , fabricados y comercializados por la industria farmacéutica alemana. [29] Históricamente, el hidrato de cloral se utilizó principalmente como medicación psiquiátrica . En 1869, el médico y farmacólogo alemán Oscar Liebreich comenzó a promover su uso para calmar la ansiedad, especialmente cuando causaba insomnio. [33] [32] El hidrato de cloral tenía ciertas ventajas sobre la morfina para esta aplicación, ya que actuaba rápidamente sin inyección y tenía una potencia constante. [ cita requerida ]
El compuesto alcanzó un amplio uso tanto en asilos como en los hogares de aquellos socialmente refinados como para evitar los asilos. Las mujeres de clase alta y media, bien representadas en esta última categoría, eran particularmente susceptibles a la adicción al hidrato de cloral . Después de la invención en 1904 del barbital , el primero de la familia de los barbitúricos , el hidrato de cloral comenzó a desaparecer del uso entre aquellos con medios. [29] Siguió siendo común en asilos y hospitales hasta la Segunda Guerra Mundial, ya que era bastante barato. El hidrato de cloral tenía otras ventajas importantes que lo mantuvieron en uso durante cinco décadas a pesar de la existencia de barbitúricos más avanzados . Fue el sedante disponible más seguro hasta mediados del siglo XX y, por lo tanto, fue particularmente favorecido para los niños. [32] También dejaba a los pacientes mucho más renovados después de un sueño profundo que los sedantes inventados más recientemente. Su frecuencia de uso lo convirtió en una característica temprana y regular en el Manual Merck . [34]
El hidrato de cloral también fue un objeto de estudio importante en varios experimentos farmacológicos tempranos. En 1875, Claude Bernard intentó determinar si el hidrato de cloral ejercía su acción a través de una conversión metabólica en cloroformo . Este no solo fue el primer intento de determinar si diferentes fármacos se convertían en el mismo metabolito en el cuerpo, sino también el primero en medir la concentración de un fármaco en particular en la sangre. Los resultados no fueron concluyentes. [35] En 1899 y 1901, Hans Horst Meyer y Ernest Overton respectivamente hicieron el importante descubrimiento de que la acción anestésica general de un fármaco estaba fuertemente correlacionada con su solubilidad en lípidos . Sin embargo, el hidrato de cloral era bastante polar pero, no obstante, un potente hipnótico. Overton no pudo explicar este misterio. Por lo tanto, el hidrato de cloral siguió siendo una de las principales y persistentes excepciones a este descubrimiento revolucionario en farmacología. Esta anomalía finalmente se resolvió en 1948, cuando se repitió el experimento de Claude Bernard. Si bien el hidrato de cloral se convirtió en un metabolito diferente del cloroformo, se descubrió que se convertía en la molécula más lipofílica 2,2,2-tricloroetanol . Este metabolito encajaba mucho mejor con la correlación de Meyer-Overton que el cloral. Antes de esto, no se había demostrado que los anestésicos generales pudieran sufrir cambios químicos para ejercer su acción en el cuerpo. [36]
El hidrato de cloral fue el primer hipnótico que se utilizó por vía intravenosa como anestésico general. En 1871, Pierre-Cyprien Oré comenzó a experimentar con animales, y luego con seres humanos. Si bien se podía lograr un estado de anestesia general, la técnica nunca se popularizó porque su administración era más compleja y menos segura que la administración oral de hidrato de cloral, y menos segura para uso intravenoso que los anestésicos generales que se descubrieron posteriormente. [37]
El hidrato de cloral se utilizó como uno de los primeros fármacos sintéticos para tratar el insomnio . En 1912, Bayer introdujo el fármaco fenobarbital bajo la marca Luminal. En la década de 1930, se sintetizaron el pentobarbital y el secobarbital (más conocidos por sus nombres comerciales originales Nembutal y Seconal, respectivamente). El hidrato de cloral se seguía prescribiendo, aunque su predominio como sedante e hipnótico quedó eclipsado en gran medida por los barbitúricos.
El hidrato de cloral es soluble tanto en agua como en etanol, y forma fácilmente soluciones concentradas. Se utilizó una solución de hidrato de cloral en etanol llamada "gotas de eliminación" para preparar un Mickey Finn . [38]
En 1897, la novela epistolar Drácula de Bram Stoker , uno de sus personajes, el Doctor John Seward , registró su uso y su fórmula molecular en su diario fonográfico :
No puedo dejar de pensar en Lucy y en lo diferentes que podrían haber sido las cosas. Si no me duermo de inmediato, cloral, el Morfeo moderno —C2HCl3O · H2O— , debo tener cuidado de no dejar que se convierta en un hábito. ¡No, no tomaré nada esta noche! He pensado en Lucy y no la deshonraré mezclando los dos. [ 39]
En la conclusión de la novela de Edith Wharton de 1905, La casa de la alegría , Lily Bart, la heroína de la novela, se vuelve adicta al hidrato de cloral y sufre una sobredosis de la sustancia:
Extendió la mano y midió las gotas calmantes en un vaso; pero mientras lo hacía, sabía que no tendrían ningún poder contra la lucidez sobrenatural de su cerebro. Hacía tiempo que había aumentado la dosis hasta el límite máximo, pero esa noche sintió que debía aumentarla. Sabía que corría un pequeño riesgo al hacerlo; recordó la advertencia del farmacéutico. Si llegaba a dormirse, podría ser un sueño sin despertar. [40]
Junto con el cloroformo , es un subproducto menor de la cloración del agua cuando hay residuos orgánicos como los ácidos húmicos . Se ha detectado en el agua potable en concentraciones de hasta 100 microgramos por litro (μg/L), pero normalmente se encuentran concentraciones inferiores a 10 μg/L. Por lo general, se encuentran niveles más altos en las aguas superficiales que en las subterráneas . [56]
Notas
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