La citrina , también conocida como familia de transportadores de solutos 25, miembro 13 (citrina) o SLC25A13 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC25A13 . [1]
La citrina está asociada con la citrulinemia tipo II [2] [3] [4] y la colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (NICCD).
La citrina (74 kDa) es un transportador dimérico de glutamato/aspartato activado por calcio que se encuentra en la membrana mitocondrial de los mamíferos. La citrina es una de las dos isoformas de estos transportadores de glutamato/aspartato activados por calcio mitocondriales que se encuentran en los seres humanos y se expresa predominantemente en tejidos no excitables. [5]
Al unirse al calcio, la citrina cataliza el transporte de glutamato y un protón a la matriz mitocondrial a cambio del transporte de aspartato al citosol . Al ser transportado por la citrina desde la matriz mitocondrial al citosol, el aspartato se convierte en oxaloacetato y luego en malato , que luego se transporta de regreso a la matriz por medio de la lanzadera malato-aspartato . Al ingresar a la matriz mitocondrial, el malato se convierte nuevamente en oxaloacetato para participar en el ciclo del ácido cítrico . La citrina también es importante porque suministra a las células hepáticas aspartato que se utiliza durante el ciclo de la urea y la gluconeogénesis . [5]
El péptido monomérico citrina tiene una estructura de tres dominios, que consiste en un dominio N-terminal, un dominio transportador y un dominio C-terminal. El dominio N-terminal contiene ocho motivos EF-hand y es responsable de la unión de un solo ion calcio. El dominio N-terminal también es responsable de la dimerización de la proteína para formar el transportador de glutamato/aspartato completo. El dominio transportador es responsable de la actividad de transporte y consta de seis bucles helicoidales que unen los dominios N-terminal y C-terminal. La función del dominio C-terminal aún no se entiende completamente, pero se cree que es una hélice adicional para el dominio transportador para ayudar a explicar su hidrofobicidad . [5]
Al unirse dos iones de calcio a los dominios N-terminales del dímero de citrina, un cambio estructural hace que una hélice anfipática dentro del dominio C-terminal se una a un bucle hidrofóbico dentro del dominio N-terminal, lo que provoca una abertura. Esta abertura permite que los sustratos, como el glutamato y el aspartato, accedan al dominio transportador interno que los transporta a través de la membrana. Al desvincularse el calcio, el primer y el segundo motivo EF dentro del dominio N-terminal bloquean y cierran la abertura, lo que impide el paso de los sustratos. [5]
La citrulinemia tipo II es una enfermedad hepática causada por mutaciones en el gen SLC25A13 , que codifica la proteína citrina. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a una proteína citrina no funcional, lo que significa que no puede transportar correctamente el aspartato desde las mitocondrias hasta el citosol. El aspartato desempeña un papel vital en el ciclo de la urea al reaccionar con la citrulina para formar argininosuccinato . Sin cantidades adecuadas de aspartato en el citosol, este paso intermedio en el ciclo de la urea no puede ocurrir, lo que conduce a un aumento en la concentración de citrulina, amoníaco y otras toxinas, ya que el hígado ya no puede convertirlas en urea.