El ciclo de rotura-fusión-puente (BFB) (también ciclo de rotura-unión-puente ) es un mecanismo de inestabilidad cromosómica , descubierto por Barbara McClintock a finales de la década de 1930. [2] [3]
Mecanismo
El ciclo BFB comienza cuando la región final de un cromosoma , llamada su telómero , se rompe. [4] Cuando ese cromosoma se replica posteriormente, forma dos cromátidas hermanas que carecen de telómero. [4] Dado que los telómeros aparecen al final de las cromátidas y funcionan para evitar que sus extremos se fusionen con otras cromátidas, la falta de un telómero en estas dos cromátidas hermanas hace que se fusionen entre sí. Durante la anafase, las cromátidas hermanas formarán un puente donde el centrómero de una de las cromátidas hermanas será tirado en una dirección de la célula en división, mientras que el centrómero de la otra será tirado en la dirección opuesta. [4] Ser tirado en direcciones opuestas hará que las dos cromátidas hermanas se separen entre sí, pero no necesariamente en el sitio en el que se fusionaron. [4] Esto da como resultado que las dos células hijas reciban una cromátida desigual. [4] Dado que las dos cromátidas resultantes carecen de telómeros, cuando se replican el ciclo BFB se repetirá y continuará en cada división celular posterior hasta que esas cromátidas reciban un telómero, generalmente de una cromátida diferente a través del proceso de translocación . [4]
Implicaciones en tumores
La presencia de aberraciones cromosómicas se ha demostrado en todos los tipos de tumores malignos. [5] Aunque los ciclos BFB son una fuente importante de inestabilidad genómica, la firma de reordenamiento predicha por este modelo no suele estar presente en genomas de cáncer sin otras alteraciones cromosómicas como la cromotripsis . Los ciclos BFB y la cromotripsis podrían estar relacionados mecánicamente. La formación de puentes cromosómicos podría desencadenar una cascada mutacional a través de la acumulación de cromotripsis en cada división celular. Este mecanismo podría explicar la evolución y la heterogeneidad subclonal de algunos cánceres humanos. [6]
Detección
La rotura-fusión-puente crea varias anomalías citogenéticas identificables, como puentes de anafase y cromosomas dicéntricos, que se pueden ver en progreso utilizando métodos que han estado disponibles durante décadas. [2] Los métodos más recientes, como la hibridación de microarrays y las tecnologías de secuenciación , permiten inferir evidencia de BFB después de que el proceso ha cesado. [7] [8] [9] [10] [11] [12] Dos tipos principales de dicha evidencia son las inversiones de repliegue y los patrones de número de copias de segmento . Las inversiones de repliegue son secuencias quiméricas que abarcan arreglos cabeza a cabeza de segmentos duplicados en tándem invertidos, y se espera que aparezcan en genomas modificados con BFB. Además, BFB induce la amplificación de segmentos del genoma original, donde el número de repeticiones de cada segmento en el genoma reordenado se puede medir experimentalmente . Si bien el número de posibles patrones de número de copias (cada patrón es una segmentación del genoma original y los recuentos de segmentos correspondientes) es grande, [13] probar si un patrón de número de copias dado fue producido por BFB se puede decidir de manera eficiente mediante cálculos. [14] Si bien otros mecanismos de inestabilidad del genoma también pueden inducir inversiones de repliegue y patrones de número de copias relativamente cortos similares a BFB, [15] es poco probable que tales mecanismos induzcan patrones de número de copias suficientemente largos junto con una presencia significativa de inversiones de repliegue y, por lo tanto, cuando se observa dicha evidencia, se considera que es indicativa de BFB. [14]
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