Las ciclopropanaciones catalizadas por metales son reacciones químicas que dan como resultado la formación de un anillo de ciclopropano a partir de una especie de carbenoide metálico y un alqueno . [1] En la reacción de Simmons-Smith, el metal involucrado es el zinc. Las especies de carbenoide metálico se pueden generar a través de la reacción de un compuesto diazo con un metal de transición. La variante intramolecular de esta reacción se informó por primera vez en 1961. [2] Los complejos de carboxilato de rodio, como el tetraacetato de dirodio , son catalizadores comunes. Se han desarrollado ciclopropanaciones enantioselectivas. [3]
No existen estudios definitivos sobre el mecanismo de la ciclopropanación catalizada por rodio. Sin embargo, el mecanismo se ha racionalizado basándose en la distribución del producto y la estereoselectividad. [4] El ataque del compuesto diazo al centro metálico genera un complejo de alquilo metálico zwitteriónico, que expulsa gas nitrógeno para producir un intermedio de carbeno metálico. La adición concertada del carbeno metálico a la olefina (sin coordinación directa de la olefina con el metal) genera el producto de ciclopropano observado. [5] La configuración de la olefina se conserva durante todo el proceso; [6] sin embargo, los carbenos metálicos con caras heterotópicas pueden generar una mezcla de diastereómeros, como se muestra a la derecha de la ecuación (2).
(2)
La configuración del producto está determinada por la trayectoria de aproximación de la olefina al carbeno metálico. En las reacciones de carbenos metálicos monosustituidos con olefinas terminales, la olefina probablemente se aproxima "por el extremo" (con el doble enlace carbono-carbono de la olefina casi paralelo al doble enlace metal-carbono del carbeno) con el grupo R de la olefina apuntando en dirección opuesta al sustituyente del carbeno. [7] Se ha propuesto un segundo modelo de estado de transición para las reacciones de carbenos sustituidos con vinilo. En este modelo, la olefina se aproxima "por el lado" (con el doble enlace carbono-carbono de la olefina perpendicular al doble enlace metal-carbono del carbeno) con el grupo R de la olefina lejos del grupo vinilo. [8]
Los métodos para la síntesis estereoselectiva de ciclopropanos a partir de compuestos diazocarbonílicos y olefinas se han basado en el uso de catalizadores de rodio quirales preformados o auxiliares quirales en el compuesto diazocarbonílico. Por ejemplo, Rh2 [ S - DOSP] 4 es un catalizador altamente eficaz para la ciclopropanación enantioselectiva de alquenos. [9]
(3)
Los auxiliares quirales derivados de alcoholes quirales fácilmente disponibles (como la pantolactona) se pueden utilizar para ciclopropanaciones diastereoselectivas con ésteres diazo. [10]
(4)
La ciclopropanación de olefinas con compuestos de diazocarbonilo se logra comúnmente utilizando complejos de carboxilato de rodio, aunque originalmente se utilizó cobre. [11] El alcance de la olefina es generalmente bastante amplio: olefinas ricas en electrones [12] , neutras [13] y pobres en electrones [14] se han ciclopropanado de manera eficiente utilizando sistemas catalíticos basados en rodio. Esta sección describe las diversas clases de compuestos de diazocarbonilo que reaccionan con olefinas bajo catálisis de rodio para producir ciclopropanos.
Los diazoacetatos que poseen un único sustituyente carbonilo unido al carbono diazo se han utilizado para la ciclopropanación de una amplia gama de olefinas. La diastereoselectividad para el ciclopropano ( E ) aumenta a medida que aumenta el tamaño del grupo éster. Además, agregar densidad electrónica al catalizador (por ejemplo, reemplazando los ligandos de acetato con acetamida, acam) aumenta la diastereoselectividad de la reacción. [15]
(5)
Los compuestos de diazocarbonilo sustituidos con dos grupos atractores de electrones, como los diazomalonatos, son propensos a experimentar reacciones secundarias en condiciones de ciclopropanación. Se han observado productos secundarios de cicloadición [3+2] [16] e inserción de CH [17] .
(6)
Los diazoacetatos sustituidos con un grupo vinilo o arilo en el carbono diazo no reaccionan con los trans -alquenos. Este resultado se ha explicado invocando el modelo de estado de transición de la ecuación (2). Las reacciones de estos sustratos son altamente selectivas para el isómero ( E ) ciclopropano. [18]
(7)
Los diazoacetatos de vinilo reaccionan con dienos para producir ciclopropanos divinílicos, que experimentan una transposición de Cope para producir cicloheptadienos. [19] El doble enlace más sustituido del dieno reacciona preferentemente. [20]
(8)
(9)
Los furanos reaccionan de manera similar con los diazoacetatos de vinilo, aunque el intermedio ciclopropano puede transformarse en el producto de la transposición de Cope o en un compuesto carbonílico insaturado abierto. La distribución de estos productos depende en gran medida del patrón de sustitución del furano. [21]
(10)
Los pirroles reaccionan con diazoacetatos de vinilo para formar cicloheptadienos con puentes de nitrógeno. El uso de lactato de metilo como auxiliar quiral en el diazoacetato de vinilo condujo a una diastereoselectividad moderada en la ciclopropanación en tándem/reordenamiento de Cope del pirrol protegido con Boc. [22]
(11)
La enantioselectividad de las ciclopropanaciones asimétricas puede depender profundamente del disolvente. [23]
La ciclopropanación intermolecular enantioselectiva se ha aplicado a la síntesis del antibiótico ciclopropánico quirales cilastatina. [24](12)La ciclopropanación/fragmentación en tándem es un paso clave en la síntesis del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico. [25]
(12)
La ciclopropanación de Simmons-Smith , que emplea carbenos derivados del diyodometano, es una alternativa popular a la ciclopropanación catalizada por rodio. En presencia de una diamina quiral, la ciclopropanación de Simmons-Smith es enantioselectiva; sin embargo, las selectividades no son tan altas como las reacciones catalizadas por rodio correspondientes. [26]
(13)
Los carbenoides de zinc sustituidos pueden prepararse a partir de las cetonas o aldehídos correspondientes mediante una secuencia análoga al mecanismo de la reducción de Clemmensen . La ciclopropanación de olefinas con estos intermediarios se produce con diastereoselectividad y rendimiento moderados. [27]
(14)
Además de los compuestos diazocarbonílicos, se han utilizado otros compuestos diazo para las ciclopropanaciones catalizadas por rodio; [28] sin embargo, estos sustratos son mucho más difíciles de manipular e inestables que los compuestos diazocarbonílicos. Por lo tanto, no se han adoptado ampliamente para la síntesis orgánica.
(15)