El ciclo de Cahill , también conocido como ciclo de la alanina o ciclo de la glucosa-alanina , [1] es la serie de reacciones en las que los grupos amino y los carbonos del músculo se transportan al hígado. [2] Es bastante similar al ciclo de Cori en el ciclo de nutrientes entre el músculo esquelético y el hígado. [1] Cuando los músculos degradan los aminoácidos para las necesidades energéticas, el nitrógeno resultante se transamina a piruvato para formar alanina . Esto lo realiza la enzima alanina transaminasa (ALT), que convierte el L- glutamato y el piruvato en α-cetoglutarato y L-alanina. [3] La L-alanina resultante se transporta al hígado, donde el nitrógeno entra en el ciclo de la urea y el piruvato se utiliza para producir glucosa . [4]
El ciclo de Cahill es menos productivo que el ciclo de Cori, que utiliza lactato, ya que un subproducto de la producción de energía a partir de la alanina es la producción de urea . [5] La eliminación de la urea depende de la energía, requiriendo cuatro enlaces de fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ), por lo que el ATP neto producido es menor que el encontrado en el ciclo de Cori. Sin embargo, a diferencia del ciclo de Cori, el NADH se conserva porque no se forma lactato. Esto permite que se oxide a través de la cadena de transporte de electrones .
Los estudios han demostrado una relevancia clínica del ciclo de Cahill en el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades y cánceres asociados al hígado.
Como el músculo esquelético no puede utilizar el ciclo de la urea para eliminar de forma segura los iones de amonio generados en la descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada, debe deshacerse de ellos de otra manera. Para ello, el amonio se combina con α-cetoglutarato libre a través de una reacción de transaminación en la célula, lo que produce glutamato y α-cetoácido. La alanina aminotransaminasa (ALT), también conocida como transaminasa glutámico-pirúvica (GPT), convierte entonces el glutamato de nuevo en α-cetoglutarato, esta vez transfiriendo el amonio al piruvato resultante de la glucólisis, formando alanina libre. El aminoácido alanina actúa como una lanzadera: sale de la célula, entra en el torrente sanguíneo y viaja a los hepatocitos en el hígado, donde esencialmente se invierte todo este proceso. La alanina sufre una reacción de transaminación con el α-cetoglutarato libre para producir glutamato, que luego se desamina para formar piruvato y, en última instancia, ion amonio libre. Los hepatocitos son capaces de metabolizar el amonio tóxico mediante el ciclo de la urea, eliminándolo de manera segura. Una vez que las células musculares se han librado del ion amonio con éxito, el ciclo proporciona glucosa a las células musculares esqueléticas privadas de energía. El piruvato formado a partir de la desaminación del glutamato en los hepatocitos sufre gluconeogénesis para formar glucosa, que luego puede ingresar al torrente sanguíneo y transportarse al tejido muscular esquelético, proporcionándole así la fuente de energía que necesita. [6]
El ciclo de Cahill requiere la presencia de la alanina aminotransferasa (alanina transaminasa, ALT), que está restringida a tejidos como el músculo , el hígado y el intestino . Por lo tanto, esta vía se utiliza en lugar del ciclo de Cori solo cuando hay una aminotransferasa presente, cuando hay necesidad de transferir amoníaco al hígado y cuando el cuerpo está en un estado de catabolismo (degradación muscular). [ cita requerida ]
El ciclo de Cahill sirve, en última instancia, como método para eliminar del tejido muscular el ion amonio tóxico, además de proporcionar indirectamente glucosa al tejido muscular privado de energía. En períodos prolongados de ayuno, el músculo esquelético puede degradarse para su uso como fuente de energía para complementar la glucosa que se produce a partir de la descomposición del glucógeno. La descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada produce un esqueleto de carbono utilizado con fines energéticos, así como iones de amonio libres. Sin embargo, su presencia y su importancia fisiológica en vertebrados terrestres no mamíferos no está clara. [7] Por ejemplo, aunque algunos peces utilizan la alanina como transportador de nitrógeno, es poco probable que el ciclo se lleve a cabo debido a una tasa de recambio de glucosa más lenta y una menor liberación de alanina del tejido muscular en ejercicio. [8]
El ciclo de la alanina también cumple otras funciones, como el reciclaje de esqueletos de carbono en el músculo esquelético y el hígado, [1] y la participación en el transporte de amonio al hígado y su conversión en urea. [9]
Los estudios han demostrado que el ciclo de glucosa-alanina puede desempeñar un papel directo en la regulación de la oxidación mitocondrial hepática (hígado), particularmente durante períodos de ayuno prolongado. [9] La oxidación mitocondrial hepática es un proceso clave en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, que involucra el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa , para la generación de ATP. [10] Comprender los factores que influyen en la oxidación mitocondrial hepática es de gran interés debido a su función en la mediación de enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la diabetes tipo 2. [11] Un área de investigación activa actual está intentando explotar el papel regulador de la oxidación mitocondrial hepática con el propósito de desarrollar terapias dirigidas y no dirigidas para tales enfermedades. [11] El ciclo de glucosa-alanina puede ser uno de estos factores clave. [9] Un estudio realizado en roedores y humanos mostró que la disminución del recambio de alanina durante un período de 60 horas de ayuno se correlacionó con una reducción notable en la oxidación mitocondrial hepática, en comparación con los sujetos que se sometieron a un ayuno nocturno de 12 horas. [9] La tasa de actividad oxidativa se cuantificó principalmente mediante el monitoreo de las tasas de flujo de citrato sintasa (V CS ), una enzima crítica en el proceso de oxidación mitocondrial. [9] Para confirmar si el ciclo de glucosa-alanina tiene o no una relación causal con el efecto observado, un grupo secundario de pacientes, también sometidos a las mismas condiciones de ayuno, fueron posteriormente inyectados con una dosis de L-alanina. [9] Después de la infusión, los pacientes que ayunaron durante 60 horas mostraron un marcado aumento en la oxidación mitocondrial hepática, lo que confirma la relación. [9]
El ciclo de glucosa-alanina también puede tener una relevancia clínica significativa en la patogénesis oncológica (cáncer). Un estudio de 2020 exploró el papel del ciclo de glucosa-alanina en la reprogramación metabólica del carcinoma hepatocelular (CHC). [12] El CHC es la forma más común de cáncer de hígado y la tercera causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. [12] La búsqueda de opciones de tratamiento alternativas sigue siendo un área lucrativa de investigación, ya que las terapias disponibles actualmente (cirugía, radioterapia, quimioterapia) generalmente tienen efectos secundarios graves y/o bajas tasas de éxito con el CHC. [12] Una característica común de muchos tratamientos alternativos y/o complementarios novedosos es la focalización del metabolismo celular de las células cancerosas, debido a su estado hipermetabólico general que favorece el rápido crecimiento y proliferación. [12] Junto con el consumo de glucosa a un ritmo mucho más rápido que las células sanas, las células cancerosas dependen en gran medida del metabolismo de los aminoácidos para satisfacer sus ávidas necesidades nutricionales. [12] Los investigadores involucrados en este estudio especularon que la alanina exógena, procesada a través del ciclo de glucosa-alanina, es una de las fuentes de energía alternativas para las células de HCC en un entorno deficiente en nutrientes y que esta dependencia se puede aprovechar para una terapia dirigida. [12] Para demostrar esto experimentalmente, las células de HCC se cultivaron in vitro en un medio pobre en nutrientes y luego se les suministró alanina. [12] La suplica de alanina fue suficiente para promover el crecimiento de las células de HCC en esas condiciones, un fenómeno llamado reprogramación metabólica. [12] A continuación, realizaron una serie de experimentos de sobreexpresión y pérdida de función y determinaron que específicamente la glutamato piruvato transaminasa 1 (GPT1) es el isómero GPT principalmente involucrado en el recambio de alanina en las células de HCC, en consonancia con hallazgos previos de que GPT1 tiende a encontrarse en el hígado. [12] Procedieron a tratar las células de HCC reprogramadas metabólicamente con berberina, un inhibidor natural de GPT1; El efecto observado fue frenar la producción de ATP y, posteriormente, el crecimiento de las células cancerosas alimentadas con alanina. [12] Su estudio demostró que los componentes del ciclo de glucosa-alanina, en particular GPT1, pueden ser una buena opción como objetivo para terapias alternativas para el CHC y que la berberina, como inhibidor selectivo de GPT1 derivado de plantas, tiene potencial para su uso en uno de estos nuevos medicamentos. [12] El concepto de alanina como combustible alternativo para las células cancerosas se demostró de manera similar en otros estudios realizados en células de cáncer de páncreas. [12]
A medida que las proteínas musculares se catabolizan, los esqueletos de aminoácidos se utilizan como combustible en el músculo, mientras que los grupos amino se transaminan a partir del piruvato, formando alanina, que luego se transporta a la corteza del hígado y el riñón para ser utilizada en la gluconeogénesis (ciclo de Cahill).
juega un papel importante en el ciclo de Cahill o ciclo alanina-glucosa, y los cambios en el metabolito de la alanina pueden indicar que este ciclo podría modificarse (Yan et al., 2009).