Marcadores citológicos de inestabilidad cromosómica mediada por el ciclo BFB: núcleos "en ciernes" ( A, C, D ) y núcleo parcialmente fragmentado con doble puente nucleoplásmico ( B ). [1]
El ciclo de rotura-fusión-puente (BFB) (también ciclo de rotura-puente-reunión ) es un mecanismo de inestabilidad cromosómica , descubierto por Barbara McClintock a finales de los años 1930. [2] [3]
Mecanismo
El ciclo BFB comienza cuando la región final de un cromosoma , llamada telómero , se rompe. [4] Cuando ese cromosoma se replica posteriormente, forma dos cromátidas hermanas que carecen de telómero. [4] Dado que los telómeros aparecen al final de las cromátidas y funcionan para evitar que sus extremos se fusionen con otras cromátidas, la falta de un telómero en estas dos cromátidas hermanas hace que se fusionen entre sí. Durante la anafase, las cromátidas hermanas formarán un puente donde el centrómero de una de las cromátidas hermanas será arrastrado en una dirección de la célula en división, mientras que el centrómero de la otra será arrastrado en la dirección opuesta. [4] Ser arrastrado en direcciones opuestas hará que las dos cromátidas hermanas se separen entre sí, pero no necesariamente en el sitio donde se fusionaron. [4] Esto da como resultado que las dos células hijas reciban una cromátida desigual. [4] Dado que las dos cromátidas resultantes carecen de telómeros, cuando se replican, el ciclo BFB se repetirá y continuará con cada división celular posterior hasta que esas cromátidas reciban un telómero, generalmente de una cromátida diferente a través del proceso de translocación . [4]
Implicaciones en los tumores
La presencia de aberraciones cromosómicas ha sido demostrada en todo tipo de tumor maligno. [5] Aunque los ciclos BFB son una fuente importante de inestabilidad del genoma, la firma de reordenamiento predicha por este modelo no está comúnmente presente en los genomas del cáncer sin otras alteraciones cromosómicas como la cromotripsis . Los ciclos BFB y la cromotripsis podrían estar relacionados mecánicamente. La formación de puentes cromosómicos podría desencadenar una cascada mutacional mediante la acumulación de cromotripsis en cada división celular. Este mecanismo podría explicar la evolución y heterogeneidad subclonal de algunos cánceres humanos. [6]
Detección
La rotura del puente de fusión crea varias anomalías citogenéticas identificables, como puentes de anafase y cromosomas dicéntricos, que se pueden observar en progreso utilizando métodos que han estado disponibles durante décadas. [2] Los métodos más recientes, como la hibridación de microarrays y las tecnologías de secuenciación , permiten inferir evidencia de BFB una vez que el proceso ha cesado. [7] [8] [9] [10] [11] [12] Dos tipos principales de evidencia de este tipo son las inversiones plegables y los patrones numéricos de copias de segmentos . Las inversiones plegables son secuencias quiméricas que abarcan disposiciones cabeza a cabeza de segmentos duplicados en tándem invertidos y se espera que aparezcan en genomas modificados por BFB. Además, BFB induce la amplificación de segmentos del genoma original, donde se puede medir experimentalmente el número de repeticiones de cada segmento en el genoma reordenado . Si bien el número de posibles patrones de número de copias (cada patrón es una segmentación del genoma original y el recuento de segmentos correspondiente) es grande, [13] probar si BFB produjo un patrón de número de copias determinado se puede decidir de forma eficiente mediante cálculos. [14] Si bien otros mecanismos de inestabilidad del genoma también pueden inducir inversiones de pliegue hacia atrás y patrones de número de copias relativamente cortos similares a BFB, [15] es poco probable que tales mecanismos induzcan patrones de número de copias suficientemente largos junto con una presencia significativa de inversiones de pliegue hacia atrás. , y por lo tanto cuando se observan tales evidencias se consideran indicativas de BFB. [14]
^ Fenech, M.; Kirsch-Volders, M.; Natarajan, AT; Surralles, J.; Crott, JW; Parry, J.; Norpa, H.; Eastmond, DA; Tucker, JD (1 de enero de 2011). "Mecanismos moleculares de micronúcleo, puente nucleoplásmico y formación de yemas nucleares en células humanas y de mamíferos". Mutagénesis . 26 (1): 125-132. doi : 10.1093/mutage/geq052 . ISSN 0267-8357. PMID 21164193.
^ ab McClintock, Barbara (1941). "La estabilidad de los extremos rotos de los cromosomas en Zea Mays". Genética . 26 (2): 234–82. doi :10.1093/genética/26.2.234. PMC 1209127 . PMID 17247004.
^ McClintock, Bárbara (1938). "La producción de tejidos homocigotos deficientes con características mutantes mediante el comportamiento mitótico aberrante de cromosomas en forma de anillo". Genética . 23 (4): 315–76. doi :10.1093/genética/23.4.315. PMC 1209016 . PMID 17246891.
^ abcdef Murnane, John P. (2012). "Disfunción de los telómeros e inestabilidad cromosómica". Investigación de mutaciones . 730 (1–2): 28–36. doi :10.1016/j.mrfmmm.2011.04.008. PMC 3178001 . PMID 21575645.
^ Umbreit, Neil T.; Zhang, Cheng-Zhong; Lynch, Lucas D.; Blaine, Logan J.; Cheng, Anna M.; Tourdot, Richard; Sol, Lili; Almubarak, Hannah F.; Juez, Kim; Mitchell, Thomas J.; Spektor, Alexander (17 de abril de 2020). "Mecanismos que generan complejidad del genoma del cáncer a partir de un error de división celular única". Ciencia . 368 (6488): eaba0712. doi : 10.1126/ciencia.aba0712 . ISSN 0036-8075. PMC 7347108 . PMID 32299917.
^ Shuster, Michele I.; Han, Limin; Le Beau, Michelle M.; Davis, Isabel; Sawicki, Marcos; Lese, Christa M.; Park, No-Hee; Colicelli, John; Gollin, Susanne M. (2000). "Un patrón consistente de reordenamientos de RIN1 en líneas celulares de carcinoma de células escamosas orales respalda un modelo de ciclo de puente de fusión-rotura para la amplificación de 11q13". Genes, cromosomas y cáncer . 28 (2): 153–63. doi :10.1002/(SICI)1098-2264(200006)28:2<153::AID-GCC4>3.0.CO;2-9. PMID 10825000. S2CID 8311135.
^ Lim, Gloria; Karaskova, Jana; Beheshti, Ben; Vukovic, Bisera; Bayani, Jane; Selvarajá, Shamini; Watson, Spencer K.; Lam, Wan L.; et al. (2005). "Un análisis de matriz CGH integrado de mBAND y conjunto de mosaico de resolución de submegabase (SMRT) de amplificación focal, microdeleciones y estructuras en escalera consistentes con eventos del ciclo de rotura-fusión-puente en el osteosarcoma". Genes, cromosomas y cáncer . 42 (4): 392–403. doi :10.1002/gcc.20157. PMID 15660435. S2CID 35755871.
^ Bignell, Graham R.; Santario, Tomás; Polo, Jessica CM; Mayordomo, Adam P.; Perry, Janet; Por favor, Erin; Hombre verde, Chris; Menzies, Andrés; et al. (2007). "Arquitecturas de reordenamiento genómico somático en amplicones de cáncer humano con resolución a nivel de secuencia". Investigación del genoma . 17 (9): 1296–303. doi :10.1101/gr.6522707. PMC 1950898 . PMID 17675364.
^ Kitada, Kunio; Yamasaki, Tomoaki (2008). "Las complicadas alteraciones del número de copias en el cromosoma 7 de una línea celular de cáncer de pulmón se explican mediante un modelo basado en ciclos repetidos de rotura-fusión-puente". Genética y Citogenética del Cáncer . 185 (1): 11–9. doi :10.1016/j.cancergencyto.2008.04.005. PMID 18656688.
^ Selvarajá, S.; Yoshimoto, M.; Ludkovski, O.; Parque, ordenador personal; Bayani, J.; Thorner, P.; Maire, G.; Escudero, JA; Zielenska, M. (2008). "Firmas genómicas de inestabilidad cromosómica y progresión del osteosarcoma detectadas mediante matriz CGH de alta resolución e interfase FISH". Investigación citogenética y genómica . 122 (1): 5-15. doi :10.1159/000151310. PMID 18931480. S2CID 28956141.
^ Hillmer, soy; Yao, F.; Iñaki, K.; Lee, WH; Ariyaratne, PN; Teo, ASM; Woo, XY; Zhang, Z.; et al. (2011). "El mapeo integral de etiquetas de extremos emparejados de largo alcance revela patrones característicos de variaciones estructurales en los genomas del cáncer epitelial". Investigación del genoma . 21 (5): 665–75. doi :10.1101/gr.113555.110. PMC 3083083 . PMID 21467267.
^ Hombre verde, CD; Cooke, SL; Marshall, J.; Stratton, señor; Campbell, PJ (2016). "Modelado del espacio de evolución de los ciclos de rotura de puentes de fusión con un proceso de plegado estocástico". Revista de biología matemática . 72 (1): 47–86. doi :10.1007/s00285-015-0875-2. PMC 4702116 . PMID 25833184.
^ ab Zakov, Shay; Kinsella, Marco; Bafna, Vineet (2013). "Un enfoque algorítmico para la detección de puentes de fusión-rotura en genomas tumorales". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 110 (14): 5546–5551. arXiv : 1301.2610 . Código Bib : 2013arXiv1301.2610Z. doi : 10.1073/pnas.1220977110 . PMC 3619374 . PMID 23503850.
^ Kinsella, Marco; Bafna, Vineet (2012). "Combinatoria del mecanismo de rotura-fusión-puente". Revista de biología computacional . 19 (6): 662–78. doi :10.1089/cmb.2012.0020. PMC 3375649 . PMID 22506505.