Las reacciones de ciclización radicalaria son transformaciones químicas orgánicas que dan lugar a productos cíclicos a través de intermediarios radicalarios . Por lo general, se desarrollan en tres pasos básicos: generación selectiva de radicales, ciclización radicalaria y conversión del radical ciclizado en producto. [1]
Las reacciones de ciclización radicalaria producen productos mono o policíclicos a través de la acción de intermediarios radicales. Debido a que son transformaciones intramoleculares , a menudo son muy rápidas y selectivas. La generación selectiva de radicales se puede lograr en carbonos unidos a una variedad de grupos funcionales , y los reactivos utilizados para efectuar la generación de radicales son numerosos. El paso de ciclización radicalaria generalmente implica el ataque de un radical en un enlace múltiple. Después de que ocurre este paso, los radicales ciclados resultantes se extinguen a través de la acción de un eliminador de radicales , un proceso de fragmentación o una reacción de transferencia de electrones. Los anillos de cinco y seis miembros son los productos más comunes; la formación de anillos más pequeños y más grandes rara vez se observa.
Para que se produzca una ciclización radical eficiente deben cumplirse tres condiciones:
Ventajas: debido a que los intermediarios radicales no son especies cargadas, las condiciones de reacción suelen ser suaves y la tolerancia de los grupos funcionales es alta y ortogonal a la de muchos procesos polares. Las reacciones se pueden llevar a cabo en una variedad de solventes (incluidos arenos, alcoholes y agua), siempre que el solvente no tenga un enlace débil que pueda sufrir abstracción, y los productos suelen ser compuestos sintéticamente útiles que se pueden llevar a cabo utilizando la funcionalidad existente o los grupos introducidos durante la captura de radicales .
Desventajas: las velocidades relativas de las distintas etapas de las reacciones de ciclización radicalaria (y cualquier reacción secundaria) deben controlarse cuidadosamente para favorecer la ciclización y el atrapamiento del radical ciclizado . Las reacciones secundarias a veces son un problema y la ciclización es especialmente lenta para anillos pequeños y grandes (aunque las macrociclaciones , que se parecen a las reacciones radicalarias intermoleculares, suelen tener un alto rendimiento).
Dado que existen muchos reactivos para la generación y captura de radicales, no es posible establecer un único mecanismo predominante. Sin embargo, una vez que se genera un radical, puede reaccionar con enlaces múltiples de manera intramolecular para producir intermediarios radicales ciclados. Los dos extremos del enlace múltiple constituyen dos posibles sitios de reacción. Si el radical en el intermediario resultante termina fuera del anillo, el ataque se denomina "exo"; si termina dentro del anillo recién formado, el ataque se denomina "endo". En muchos casos, la ciclización exo se favorece sobre la endociclación (las macrociclizaciones constituyen la principal excepción a esta regla). Los radicales 5-hexenilo son los intermediarios sintéticamente más útiles para las ciclizaciones radicales, porque la ciclización es extremadamente rápida y exo selectiva. [3] Aunque el radical exo es menos estable termodinámicamente que el radical endo, la ciclización exo más rápida se racionaliza por una mejor superposición orbital en el estado de transición exo similar a una silla (ver a continuación).
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Los sustituyentes que afectan la estabilidad de estos estados de transición pueden tener un efecto profundo en la selectividad del sitio de la reacción. Los sustituyentes carbonílicos en la posición 2, por ejemplo, fomentan el cierre del anillo 6-endo. Los sustituyentes alquilos en las posiciones 2, 3, 4 o 6 mejoran la selectividad para el cierre 5-exo.
La ciclización del radical 6-heptenilo homólogo sigue siendo selectiva, pero es mucho más lenta; como resultado, las reacciones secundarias competitivas son un problema importante cuando están involucrados estos intermediarios. Además, los desplazamientos 1,5 pueden producir radicales alílicos estabilizados a velocidades comparables en estos sistemas. En los sustratos de radicales 6-hexenilo, la polarización del doble enlace reactivo con grupos funcionales que atraen electrones suele ser necesaria para lograr altos rendimientos. [4] La estabilización del radical formado inicialmente con grupos que atraen electrones proporciona acceso a productos de ciclización 6-endo más estables preferentemente.
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También se conocen reacciones de ciclización de radicales vinilo, arilo y acilo. En condiciones de control cinético , la ciclización 5-exo tiene lugar preferentemente. Sin embargo, bajas concentraciones de un eliminador de radicales establecen un control termodinámico y proporcionan acceso a productos 6-endo, no a través de la ciclización 6-endo, sino por ciclización 5-exo seguida de cierre 3-exo y fragmentación posterior (reordenamiento de Dowd-Beckwith). Mientras que a altas concentraciones del producto exo queda atrapado rápidamente impidiendo el reordenamiento posterior al producto endo [5], los radicales arilo exhiben una reactividad similar.
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La ciclización puede implicar enlaces múltiples que contienen heteroátomos, como nitrilos , oximas y carbonilos . Casi siempre se observa un ataque en el átomo de carbono del enlace múltiple. [6] [7] [8] En el último caso, el ataque es reversible; sin embargo, los radicales alcoxi pueden atraparse utilizando un agente atrapador de estannano.
La diastereoselectividad de las ciclizaciones radicales suele ser alta. En la mayoría de los casos en los que todos los átomos son carbonosos, la selectividad se puede racionalizar según las directrices de Beckwith, que invocan el estado de transición exo similar al de un reactivo que se muestra arriba. [9] La colocación de sustituyentes en posiciones pseudoecuatoriales en el estado de transición conduce a productos cis a partir de radicales secundarios simples. La introducción de sustituyentes polares puede favorecer los productos trans debido a la repulsión estérica o electrónica entre los grupos polares. En sistemas más complejos, el desarrollo de modelos de estados de transición requiere la consideración de factores como la tensión alílica y los estados de transición similares a los de un barco [10].
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Los auxiliares quirales se han utilizado en ciclizaciones radicales enantioselectivas con un éxito limitado. [11] Las pequeñas diferencias de energía entre los estados de transición tempranos constituyen una barrera profunda para el éxito en este campo. En el ejemplo mostrado, la diastereoselectividad (para ambas configuraciones del estereocentro de la izquierda) es baja y la enantioselectividad es solo moderada.
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Los sustratos con estereocentros entre el radical y el enlace múltiple suelen ser muy estereoselectivos. Las ciclizaciones radicales para formar productos policíclicos suelen aprovechar esta propiedad. [12]
El uso de hidruros metálicos ( hidruros de estaño , silicio y mercurio ) es común en las reacciones de ciclización radical; la principal limitación de este método es la posibilidad de reducción del radical formado inicialmente por HM. Los métodos de fragmentación evitan este problema incorporando el reactivo de transferencia de cadena en el propio sustrato: el radical portador de cadena activo no se libera hasta que se ha producido la ciclización. Los productos de los métodos de fragmentación conservan un doble enlace como resultado, y normalmente se requieren pasos sintéticos adicionales para incorporar el grupo portador de cadena.
Los métodos de transferencia de átomos se basan en el movimiento de un átomo desde el material de partida acíclico hasta el radical cíclico para generar el producto. [13] [14] Estos métodos utilizan cantidades catalíticas de reactivos débiles, lo que evita los problemas asociados con la presencia de agentes reductores fuertes (como el hidruro de estaño). Se conocen los procesos de transferencia de hidrógeno y halógeno; estos últimos tienden a ser más útiles desde el punto de vista sintético.
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También existen métodos de ciclización oxidativa [15] y reductiva [16] . Estos procedimientos requieren radicales bastante electrofílicos y nucleofílicos, respectivamente, para proceder de manera efectiva. Los radicales cíclicos se oxidan o reducen y se extinguen con nucleófilos o electrófilos externos o internos, respectivamente.
En general, la ciclización radicalaria para producir anillos pequeños es difícil. Sin embargo, es posible atrapar el radical ciclado antes de volver a abrirlo. Este proceso puede facilitarse mediante la fragmentación (véase el caso de tres miembros a continuación) o mediante la estabilización del radical ciclado (véase el caso de cuatro miembros). Los anillos de cinco y seis miembros son los tamaños más comunes producidos por ciclización radicalaria.
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Los policiclos y macrociclos también pueden formarse mediante reacciones de ciclización radical. En el primer caso, los anillos pueden preformarse y un solo anillo puede cerrarse con ciclización radical, o pueden formarse múltiples anillos en un proceso en tándem (como se muestra a continuación). [17] Las macrociclizaciones, que carecen del requisito de FMO de las ciclizaciones de sustratos más pequeños, tienen la propiedad única de exhibir selectividad endo .
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En comparación con las ciclizaciones catiónicas, las ciclizaciones radicales evitan los problemas asociados con los reordenamientos de Wagner-Meerwein , no requieren condiciones fuertemente ácidas y pueden controlarse cinéticamente. Las ciclizaciones catiónicas suelen controlarse termodinámicamente. Las ciclizaciones radicales son mucho más rápidas que las ciclizaciones aniónicas análogas y evitan las reacciones secundarias de eliminación β. La ciclización aniónica de tipo Michael es una alternativa a la ciclización radical de olefinas activadas. Las reacciones de ciclización catalizadas por metales suelen requerir condiciones ligeramente básicas y los sustratos deben elegirse para evitar la eliminación de β-hidruro. La principal limitación de las ciclizaciones radicales con respecto a estos otros métodos es el potencial de reacciones secundarias radicales.
Las reacciones radicalarias deben llevarse a cabo en una atmósfera inerte, ya que el dioxígeno es un radical triplete que interceptará a los intermediarios radicales. Debido a que las velocidades relativas de varios procesos son importantes para la reacción, las concentraciones deben ajustarse cuidadosamente para optimizar las condiciones de reacción. Las reacciones generalmente se llevan a cabo en solventes cuyos enlaces tienen altas energías de disociación de enlace (BDE), incluido el benceno, el metanol o el benzotrifluoruro. Incluso se toleran condiciones acuosas, [18] ya que el agua tiene un fuerte enlace OH con un BDE de 494 kJ/mol. Esto contrasta con muchos procesos polares, donde los solventes hidroxílicos (o enlaces XH polares en el sustrato mismo) pueden no tolerarse debido a la nucleofilia o acidez del grupo funcional.
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Una mezcla de bromo acetal 1 (549 mg, 1,78 mmol), AIBN (30,3 mg, 0,185 mmol) y Bu3SnH ( 0,65 mL, 2,42 mmol) en benceno seco (12 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se evaporó a presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice del producto crudo con hexano – EtOAc (92:8) como eluyente dio tetrahidropirano 2 (395 mg, 97 %) como una mezcla oleosa de dos diastereoisómeros. (c 0,43, CHCl3 ) ; IR ( CHCl 3 ): 1732 cm–1; RMN 1H (CDCl 3 )δ 4,77–4,89 (m, 0,6H), 4,66–4,69 (m, 0,4H), 3,40–4,44 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,61 (dd, J = 15,2, 4,2 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 15,2, 3,8 Hz, 1H), 0,73–1,06 (m, 3H); espectro de masas : m/z 215 (M+–Me); Anal. Calculado para C 12 H 22 O 4 : C, 62,6; H, 9,65. Encontrado: C, 62,6; H, 9,7. [19]