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Coroideremia

La coroideremia ( / k ɒ ˌ r ɔɪ d ɪ ˈ r iː m i ə / ; CHM ) es una forma rara, recesiva ligada al cromosoma X , de degeneración retiniana hereditaria que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 varones. La enfermedad causa una pérdida gradual de la visión, que comienza con ceguera nocturna infantil , seguida de pérdida de la visión periférica y progresa a pérdida de la visión central más adelante en la vida. La progresión continúa a lo largo de la vida del individuo, pero tanto la tasa de cambio como el grado de pérdida visual son variables entre los afectados, incluso dentro de la misma familia. [1]

La coroideremia es causada por una mutación de pérdida de función en el gen CHM que codifica la proteína de escolta Rab 1 (REP1), una proteína involucrada en la modificación lipídica de las proteínas Rab . Si bien no se comprende por completo el mecanismo completo de la enfermedad, la falta de una proteína funcional en la retina produce muerte celular y el deterioro gradual del epitelio pigmentario de la retina (EPR), los fotorreceptores y la coroides . [2] [3]

Hasta el año 2019 no existe tratamiento para la coroideremia; sin embargo, los ensayos clínicos de terapia génica de la retina han demostrado un posible tratamiento. [4]

Presentación

Dado que el gen CHM se encuentra en el cromosoma X , los síntomas se observan casi exclusivamente en hombres. Si bien hay algunas excepciones, las mujeres portadoras tienen una notable falta de pigmentación en el epitelio pigmentario de la retina, pero no experimentan ningún síntoma. [5] Las mujeres portadoras tienen un 50 % de probabilidades de tener un hijo afectado o una hija portadora, mientras que un hombre con coroideremia tendrá todas sus hijas portadoras y sus hijos no afectados.

Aunque la progresión de la enfermedad puede variar significativamente, [1] [6] existen tendencias generales. El primer síntoma que notan muchas personas con coroideremia es una pérdida significativa de la visión nocturna, que comienza en la juventud. [7] La ​​pérdida de la visión periférica se produce de forma gradual, comenzando como un anillo de pérdida de visión y continuando hasta la "visión de túnel" en la edad adulta. [8] Las personas con coroideremia tienden a mantener una buena agudeza visual hasta los 40 años, pero finalmente pierden toda la visión en algún momento entre los 50 y los 70 años. [8] Un estudio de 115 personas con coroideremia encontró que el 84% de los pacientes menores de 60 años tenían una agudeza visual de 20/40 o mejor, mientras que el 33% de los pacientes mayores de 60 años tenían una agudeza visual de 20/200 o peor. El deterioro más grave de la agudeza visual (solo poder contar dedos o peor) no ocurrió hasta la séptima década de la vida. El mismo estudio encontró que la tasa media de pérdida de agudeza visual era de aproximadamente 0,09 logMAR cada 5 años, lo que equivale aproximadamente a una fila en una tabla de Snellen . [2]

Diagnóstico

El diagnóstico de coroideremia se puede realizar en base a los antecedentes familiares, los síntomas y la apariencia característica del fondo de ojo . [9] Sin embargo, la coroideremia comparte varias características clínicas con la retinitis pigmentosa , un grupo similar pero más amplio de enfermedades degenerativas de la retina, lo que dificulta un diagnóstico específico sin pruebas genéticas. Debido a esto, la coroideremia a menudo se diagnostica inicialmente de forma errónea como retinitis pigmentosa. [10] Se pueden utilizar diversas técnicas de pruebas genéticas diferentes para realizar un diagnóstico diferencial. [11] [12]

Gestión

Aunque actualmente no se puede hacer nada para detener o revertir la degeneración de la retina, hay medidas que se pueden tomar para disminuir la tasa de pérdida de visión. Se recomiendan gafas de sol con protección UV para exteriores, una ingesta dietética adecuada de frutas frescas y verduras de hoja verde, suplementos vitamínicos antioxidantes y una ingesta regular de ácidos grasos omega-3 de cadena muy larga. [8] Un estudio descubrió que un suplemento dietético de luteína aumenta los niveles de pigmento macular en pacientes con coroideremia. Durante un largo período de tiempo, estos niveles elevados de pigmentación "podrían" desacelerar la degeneración de la retina. [13] Las intervenciones adicionales que pueden ser necesarias incluyen la corrección quirúrgica del desprendimiento de retina y las cataratas, servicios para la baja visión y asesoramiento para ayudar a lidiar con la depresión, la pérdida de independencia y la ansiedad por la pérdida del trabajo. [8]

Terapia génica

La terapia genética actualmente no es una opción de tratamiento, sin embargo los ensayos clínicos en humanos tanto para la coroideremia como para la amaurosis congénita de Leber (LCA) han producido resultados bastante prometedores. [14]

Los ensayos clínicos de terapia génica para pacientes con LCA comenzaron en 2008 en tres sitios diferentes. [15] [16] [17] [18] En general, estos estudios encontraron que la terapia era segura, algo efectiva y prometedora como tratamiento futuro para enfermedades de la retina similares.

En 2011 se administró el primer tratamiento de terapia génica para la coroideremia. [19] La cirugía fue realizada por Robert MacLaren , Profesor de Oftalmología en la Universidad de Oxford y líder del Grupo de Investigación de Oftalmología Clínica en el Laboratorio Nuffield de Oftalmología (NLO). [14] [20] [21] En el estudio, se inyectaron 2 dosis del vector AAV .REP1 por vía subretinal en 12 pacientes con coroideremia. El estudio tenía 2 objetivos:

A pesar del desprendimiento de retina causado por la inyección, el estudio observó una mejora inicial en la función de los bastones y los conos, lo que justifica estudios más profundos.

En 2016, los investigadores se mostraron optimistas respecto de que los resultados positivos de 32 pacientes con coroideremia tratados durante cuatro años y medio con terapia genética en cuatro países podrían ser duraderos. [23]

Diagnóstico genético preimplantacional

En el caso de las mujeres portadoras de una mutación en el gen CHM, se puede utilizar el diagnóstico genético preimplantacional durante el proceso de fertilización in vitro para seleccionar embriones no afectados para implantar. [24] Este proceso se puede aplicar a cualquier enfermedad monogénica .

Otras terapias potenciales

Aunque la coroideremia es un candidato ideal para la terapia génica [2], existen otras terapias potenciales que podrían restaurar la visión después de que se haya perdido más adelante en la vida. La más importante de ellas es la terapia con células madre . Un ensayo clínico publicado en 2014 descubrió que una inyección subretinal de células madre embrionarias humanas en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad y enfermedad de Stargardt era segura y mejoraba la visión en la mayoría de los pacientes. De 18 pacientes, la visión mejoró en 10, mejoró o permaneció igual en 7 y disminuyó en 1 paciente, mientras que no se observó ninguna mejora en los ojos no tratados. El estudio no encontró "ninguna evidencia de proliferación adversa, rechazo o problemas graves de seguridad ocular o sistémica relacionados con el tejido trasplantado". [25] [26] Un estudio de 2015 utilizó CRISPR/Cas9 para reparar mutaciones en células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes que causan retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X. [27] Este estudio sugiere que las células reparadas del propio paciente podrían utilizarse para terapia, reduciendo el riesgo de rechazo inmunológico y los problemas éticos que conlleva el uso de células madre embrionarias.

Investigación

Historia

La coroideremia fue descrita por primera vez en 1872 por un oftalmólogo austríaco, Ludwig Mauthner . [9] Inicialmente, se pensó que la condición era un trastorno del desarrollo que causaba la ausencia de la mayoría de la coroides (de ahí el probable uso del sufijo griego antiguo "eremia", que significa tierra estéril o desierto). [9] Después de varias décadas, la naturaleza no progresiva de la enfermedad fue puesta en duda, siendo finalmente rechazada por Paymerer et al. en 1960. [9] [28] El gen CHM fue identificado y clonado en 1990 por Frans PM Cremers. [29]

Investigación básica

En muchas enfermedades hereditarias de la retina, la proteína afectada por la mutación está directamente involucrada en la función de detección de luz del ojo, sin embargo, este no es el caso en la coroideremia. [9] REP1 ayuda a la prenilación de las proteínas G de Rab uniéndolas y presentándolas a la subunidad geranilgeraniltransferasa de Rab . [30] REP1 también escolta a las Rab preniladas a través del citoplasma uniéndose a los grupos prenil hidrofóbicos y llevándolos a una membrana de destino específica. [30]

En individuos sanos, REP1 se encuentra en todas las células del cuerpo, sin embargo, los pacientes con coroideremia solo experimentan pérdida de visión, y no síntomas sistémicos más amplios (con la excepción de un estudio que encontró cristales y anomalías de ácidos grasos en leucocitos ). [31] REP2, una proteína que es 75% idéntica y 90% similar a REP1, es capaz de compensar significativamente la pérdida de REP1 fuera del ojo. [9] [32] Se cree que REP2 no es capaz de compensar completamente la pérdida de REP1 en la retina. [9] Se ha demostrado que RAB27A , un Rab que tiene funciones esenciales en la retina, [33] es prenilado preferentemente por REP1. [34] Además, los complejos Rab27a-REP1 y Rab27a-REP2 tienen diferentes afinidades por la enzima geranilgeraniltransferasa Rab, lo que posiblemente explique la incapacidad de REP2 de compensar completamente a REP1 en la retina. [34]

Cultura

Varias personas que ocupan cargos públicos padecen coroideremia y algunas de ellas han participado en campañas de recaudación de fondos para la enfermedad. Se sabe que el ex miembro del Parlamento laborista del Reino Unido Siôn Simon padece esta enfermedad. [35] El cómico y activista EJ Scott, compañero de la actriz de Daredevil Deborah Ann Woll , también padece coroideremia y participa regularmente en campañas de recaudación de fondos. [36] [37]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos