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Celastrol

El celastrol ( tripterina ) es un compuesto químico aislado de los extractos de raíz de Tripterygium wilfordii (vid del dios del trueno) y Tripterygium regelii (nuez de tres alas de Regel). El celastrol es una nortriterpenoquinona pentacíclica y pertenece a la familia de las quinonas metidas . En ratones, el celastrol es un agonista de NR4A1 que alivia la inflamación e induce la autofagia . [2] También en ratones, el celastrol aumenta la expresión de IL1R1 , que es el receptor de la citocina interleucina-1 (IL-1). Los ratones knock out de IL1R1 expuestos al celastrol no muestran ningún efecto sensibilizante a la leptina o antiobesidad. [3]

En experimentos animales in vitro e in vivo , el celastrol exhibe actividades antibacterianas , [4] antioxidantes , [5] antiinflamatorias, [6] [7] anticancerígenas, [8] [9] [10] [11] [12] e insecticidas [13] . Se ha demostrado que tiene efectos de control de la obesidad en ratones al inhibir los reguladores negativos de la leptina . [14] [15] [16] También se ha demostrado que el celastrol posee (por inhibición de NF-κB en el hipotálamo [17] ) efectos antidiabéticos en la nefropatía diabética y mejora la resistencia a la insulina en todo el cuerpo . [18]

El celastrol inhibe la señalización de IKK-NF-κB a través de múltiples dianas moleculares: inhibición directa de las quinasas IKKα y β, inactivación de CDC37 y p23 , que son proteínas chaperonas HSP90 , inhibición de la función del proteasoma y activación de HSF1 , que desencadena la respuesta al choque térmico. La evidencia disponible indica que el celastrol se une covalentemente a los grupos tiol de los residuos de cisteína en sus dianas moleculares. [19]

El celastrol también ha demostrado efectos inhibidores in vitro contra la carbapenemasa de CRE Klebsiella pneumoniae , en combinación con timol , un monoterpeno . [20]

Referencias

  1. ^ Ryu YB, Park SJ, Kim YM, Lee JY, Seo WD, Chang JS, et al. (marzo de 2010). "Efectos inhibidores del SARS-CoV 3CLpro de los triterpenos de quinona-metida de Tripterygium regelii". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (6): 1873–6. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.01.152 . PMC  7127101 . PMID  20167482.
  2. ^ Zhang L, Wang Q, Liu W, Liu F, Ji A, Li Y (2018). "El receptor nuclear huérfano 4A1: un posible nuevo objetivo terapéutico para enfermedades metabólicas". J Diabetes Res . 2018 : 9363461. doi : 10.1155/2018/9363461 . PMC 6022324 . PMID  30013988. 
  3. ^ Feng X, Guan D, Auen T, Choi JW, Salazar Hernández MA, Lee J, et al. (abril de 2019). "IL1R1 es necesario para la sensibilización a la leptina y los efectos antiobesidad del celastrol". Nature Medicine . 25 (4): 575–582. doi :10.1038/s41591-019-0358-x. PMC 7158951 . PMID  30833749. 
  4. ^ Padilla-Montaño N, de León Guerra L, Moujir L (marzo de 2021). "Actividad antimicrobiana y modo de acción del celastrol, una quinona nortriterpénica aislada de fuentes naturales". Alimentos . 10 (3): 591. doi : 10.3390/foods10030591 . PMC 7998816 . PMID  33799720. 
  5. ^ Allison AC, Cacabelos R, Lombardi VR, Alvarez XA, Vigo C (octubre de 2001). "Celastrol, un potente fármaco antioxidante y antiinflamatorio, como posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 25 (7): 1341–57. doi :10.1016/S0278-5846(01)00192-0. PMID  11513350. S2CID  21569585.
  6. ^ Kim DH, Shin EK, Kim YH, Lee BW, Jun JG, Park JH, Kim JK (septiembre de 2009). "Supresión de las respuestas inflamatorias por celastrol, un triterpenoide quinonametida aislado de Celastrus regelii". Revista Europea de Investigación Clínica . 39 (9): 819–27. doi :10.1111/j.1365-2362.2009.02186.x. PMID  19549173. S2CID  205291261.
  7. ^ Venkatesha SH, Yu H, Rajaiah R, Tong L, Moudgil KD (abril de 2011). "El celastrol derivado de Celastrus suprime la artritis autoinmune modulando las respuestas efectoras humorales y celulares inducidas por antígenos". The Journal of Biological Chemistry . 286 (17): 15138–46. doi : 10.1074/jbc.M111.226365 . PMC 3083183 . PMID  21402700. 
  8. ^ Metselaar DS, Meel MH, Benedict B, Waranecki P, Koster J, Kaspers GJL, Hulleman E (noviembre de 2019). "La degradación de FANCD2 inducida por celastrol sensibiliza a los gliomas pediátricos de alto grado al agente de reticulación del ADN carboplatino". EBioMedicine . 50 : 81–92. doi : 10.1016/j.ebiom.2019.10.062 . PMC 6921187 . PMID  31735550. 
  9. ^ Lee JH, Choi KJ, Seo WD, Jang SY, Kim M, Lee BW, et al. (marzo de 2011). "La mejora de la sensibilidad a la radiación en células de cáncer de pulmón por celastrol está mediada por la inhibición de Hsp90". Revista Internacional de Medicina Molecular . 27 (3): 441–6. doi : 10.3892/ijmm.2011.601 . PMID  21249311.
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  15. ^ Pfuhlmann K, Schriever SC, Baumann P, Kabra DG, Harrison L, Mazibuko-Mbeje SE, et al. (noviembre de 2018). "La pérdida de peso inducida por celastrol está impulsada por la hipofagia y es independiente de la UCP1". Diabetes . 67 (11): 2456–2465. doi : 10.2337/db18-0146 . PMID  30158241.
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  17. ^ Lee JH, Koo TH, Yoon H, Jung HS, Jin HZ, Lee K, Lee JJ (2006). "Inhibición de la activación de NF-κB a través de la acción de celastrol, un triterpenoide de quinona metida, sobre la quinasa IκB". Farmacología bioquímica . 72 (10): 1311–1321. doi :10.1016/j.bcp.2006.08.014. PMID  16984800.
  18. ^ Kim JE, Lee MH, Nam DH, Song HK, Kang YS, Lee JE, et al. (2013). "Celastrol, un inhibidor de NF-κB, mejora la resistencia a la insulina y atenúa la lesión renal en ratones db/db". PLOS ONE . ​​8 (4): e62068. Bibcode :2013PLoSO...862068K. doi : 10.1371/journal.pone.0062068 . PMC 3637455 . PMID  23637966.  Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  19. ^ Salminen A, Lehtonen M, Paimela T, Kaarniranta K (abril de 2010). "Celastrol: objetivos moleculares de Thunder God Vine". Biochem Biophys Res Commun . 394 (3): 439–42. doi :10.1016/j.bbrc.2010.03.050. PMID  20226165.
  20. ^ Abdel-Halim MS, Askoura M, Mansour B, Yahya G, El-Ganiny AM (27 de septiembre de 2022). "Actividad in vitro de celastrol en combinación con timol contra aislamientos de Klebsiella pneumoniae resistentes a carbapenémicos". The Journal of Antibiotics . 75 : 679–690. doi : 10.1038/s41429-022-00566-y . PMC 9640353 .