stringtranslate.com

Ceguera nocturna estacionaria congénita

La ceguera nocturna estacionaria congénita ( CSNB ) es un trastorno retiniano no progresivo poco común . Las personas con CSNB a menudo tienen dificultades para adaptarse a situaciones de poca luz debido a la transmisión de fotorreceptores deteriorada . Estos pacientes también pueden tener agudeza visual reducida, miopía , nistagmo , anomalías del fondo de ojo y estrabismo . [1] [2] La CSNB tiene dos formas: completa, también conocida como tipo 1 (CSNB1), e incompleta, también conocida como tipo 2 (CSNB2), que se distinguen por la participación de diferentes vías retinianas. En la CSNB1, las neuronas descendentes llamadas células bipolares no pueden detectar la neurotransmisión de las células fotorreceptoras. La CSNB1 puede ser causada por mutaciones en varios genes involucrados en la detección de neurotransmisores, incluido NYX . En la CSNB2, los propios fotorreceptores tienen una función de neurotransmisión deteriorada; esto es causado principalmente por mutaciones en el gen CACNA1F , que codifica un canal de calcio dependiente de voltaje importante para la liberación de neurotransmisores. Se ha identificado CSNB en caballos y perros como resultado de mutaciones en TRPM1 (caballo, "LP") [3] , GRM6 (caballo, "CSNB2") [4] y LRIT3 ( perro , CSNB) [5] .

La ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo ligado al cromosoma X , dependiendo de los genes involucrados.

Dos formas de CSNB también pueden afectar a los caballos: una vinculada al complejo de colores del pelaje equino del leopardo y la otra presente en ciertas razas de caballos. Ambas son autosómicas recesivas. [6] [7]

Síntomas y signos

Las variedades ligadas al cromosoma X de la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) se pueden diferenciar de las formas autosómicas por la presencia de miopía , que normalmente está ausente en las formas autosómicas. Los pacientes con CSNB a menudo tienen visión nocturna deteriorada, miopía , agudeza visual reducida , estrabismo y nistagmo . Los individuos con la forma completa de CSNB (CSNB1) tienen una sensibilidad de los bastones muy deteriorada (reducida a ~300x), así como disfunción de los conos . Los pacientes con la forma incompleta pueden presentar miopía o hipermetropía . [8]

Causa

La CSNB es causada por disfunciones en la neurotransmisión de los fotorreceptores de conos y bastones a las células bipolares en la retina. [9] En esta primera sinapsis, la información de los fotorreceptores se divide en dos canales: ON y OFF. La vía ON detecta el inicio de la luz, mientras que la vía OFF detecta el final de la luz. [10] Las disfunciones en CSNB1 afectan específicamente a la vía ON, al obstaculizar la capacidad de las células bipolares de tipo ON para detectar el neurotransmisor liberado por los fotorreceptores. [9] Los bastones, que son responsables de la visión con poca luz, hacen contacto solo con las células bipolares de tipo ON, mientras que los conos, que son responsables de la visión con luz brillante, hacen contacto con células bipolares de ambos subtipos ON y OFF. [11] Debido a que los bastones que detectan la poca luz solo alimentan la vía ON, las personas con CSNB1 generalmente tienen problemas con la visión nocturna, mientras que la visión en condiciones de buena iluminación se conserva. [9] En CSNB2, la liberación de neurotransmisores de los fotorreceptores se ve afectada, lo que lleva a la participación de las vías ON y OFF.

El electrorretinograma (ERG) es una herramienta importante para diagnosticar el CSNB. La onda a del ERG, que refleja la función de la cascada de fototransducción en respuesta a destellos de luz, es típicamente normal en pacientes con CSNB, aunque en algunos casos la fototransducción también se ve afectada, lo que lleva a una onda a reducida. La onda b del ERG, que refleja principalmente la función de las células bipolares ON, está muy reducida en los casos de CSNB2 y completamente ausente en los casos de CSNB1. [9] [12]

Genética

Sólo se han encontrado tres mutaciones de rodopsina asociadas con la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB). [13] Dos de estas mutaciones se encuentran en la segunda hélice transmembrana de la rodopsina en Gly-90 y Thr-94. Específicamente, estas mutaciones son Gly90Asp [14] y Thr94Ile, que ha sido la más reciente descrita. [15] La tercera mutación es Ala292Glu, y se encuentra en la séptima hélice transmembrana , en proximidad al sitio de unión a la retina en Lys-296. [16] Las mutaciones asociadas con CSNB afectan a los residuos de aminoácidos cerca del enlace de la base de Schiff protonada (PSB). Están asociadas con cambios en la estabilidad conformacional y el estado protonado del nitrógeno de la PSB. [17]

Fisiopatología

CSNB1

La forma completa de la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X, también conocida como nictalopía , es causada por mutaciones en el gen NYX (Nictalopina en el cromosoma X ), que codifica una proteína de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR) pequeña de función desconocida. [18] [19] Esta proteína consta de un péptido señal N-terminal y 11 LRR (LRR1-11) flanqueados por LRR ricos en cisteína (LRRNT y LRRCT). En el extremo C de la proteína hay un supuesto sitio de anclaje GPI . Aunque la función de NYX aún no se entiende completamente, se cree que se encuentra extracelularmente. Una deleción natural de 85 bases en NYX en algunos ratones conduce al fenotipo "nob" (sin onda b), que es muy similar al observado en pacientes con CSNB1. [20] NYX se expresa principalmente en las células de bastón y cono de la retina. Actualmente se conocen casi 40 mutaciones en NYX asociadas con CSNB1, Tabla 1, distribuidas por toda la proteína. Como se desconoce la función de la proteína nictalopina, estas mutaciones no se han caracterizado más. Sin embargo, se predice que muchas de ellas darán lugar a proteínas truncadas que, presumiblemente, no son funcionales.

CSNB2

Figura 1. Estructura esquemática de Ca V 1.4 con los dominios y subunidades marcados.

La forma incompleta de la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X (CSNB2) es causada por mutaciones en el gen CACNA1F, que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca V 1.4 expresado en gran medida en la retina . [24] [25] Una de las propiedades importantes de este canal es que se inactiva a una tasa extremadamente baja. Esto le permite producir una entrada sostenida de Ca 2+ tras la despolarización. A medida que los fotorreceptores se despolarizan en ausencia de luz, los canales Ca V 1.4 operan para proporcionar una liberación sostenida de neurotransmisores tras la despolarización. [26] Esto se ha demostrado en ratones mutantes CACNA1F que tienen señales de calcio de los fotorreceptores marcadamente reducidas. [27] Actualmente hay 55 mutaciones en CACNA1F ubicadas en todo el canal, Tabla 2 y Figura 1. Si bien la mayoría de estas mutaciones dan como resultado canales truncados y, probablemente, no funcionales, se espera que impidan la capacidad de la luz para hiperpolarizar los fotorreceptores. De las mutaciones con consecuencias funcionales conocidas, 4 producen canales que son completamente no funcionales y dos dan lugar a canales que se abren a potenciales mucho más hiperpolarizados que los de tipo salvaje. Esto dará lugar a fotorreceptores que seguirán liberando neurotransmisores incluso después de la hiperpolarización inducida por la luz.

Diagnóstico

La ceguera nocturna es un síntoma que presentan muchos pacientes y el diagnóstico suele realizarse mediante el uso de diversas pruebas, incluido un electrorretinograma para revelar cualquier alteración en la retina "en su conjunto". [37] [38] [39] Las pruebas realizadas también pueden incluir un examen del campo visual, un examen del fondo de ojo y una microscopía con lámpara de hendidura, además de las mediciones proporcionadas por el electrorretinograma (ERG). [40] [41] [42]

Notas al pie

  1. ^ Bai, Dong'e; Guo, Ruru; Huang, Dandan; Ji, Jian; Liu, Wei (15 de marzo de 2024). "Mutaciones heterocigóticas compuestas en GRM6 que causan ceguera nocturna estacionaria congénita de tipo Schubert-Bornschein completa". Heliyon . 10 (5): e27039. Bibcode :2024Heliy..1027039B. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e27039 . ISSN  2405-8440. PMC  10907788 . PMID  38434377.
  2. ^ Zeitz, Christina; Robson, Anthony G.; Audo, Isabelle (1 de marzo de 2015). "Ceguera nocturna estacionaria congénita: un análisis y actualización de las correlaciones genotipo-fenotipo y los mecanismos patogénicos". Progreso en la investigación de la retina y los ojos . 45 : 58–110. doi :10.1016/j.preteyeres.2014.09.001. ISSN  1350-9462. PMID  25307992.
  3. ^ Bellone RR, Holl H, Setaluri V, Devi S, Maddodi N, Archer S, et al. (22 de octubre de 2013). "Evidencia de una inserción retroviral en TRPM1 como causa de ceguera nocturna estacionaria congénita y manchas del complejo de leopardo en el caballo". PLOS ONE . ​​8 (10): e78280. Bibcode :2013PLoSO...878280B. doi : 10.1371/journal.pone.0078280 . PMC 3805535 . PMID  24167615. 
  4. ^ Hack YL, Crabtree EE, Avila F, Sutton RB, Grahn R, Oh A, et al. (marzo de 2021). "La secuenciación del genoma completo identifica una mutación sin sentido en GRM6 como la causa probable de la ceguera nocturna estacionaria congénita en un caballo de Tennessee". Revista veterinaria equina . 53 (2): 316–323. doi : 10.1111/evj.13318 . PMID  32654228. S2CID  220500585.
  5. ^ Das RG, Becker D, Jagannathan V, Goldstein O, Santana E, Carlin K, et al. (octubre de 2019). "Estudio de asociación de todo el genoma y secuenciación del genoma completo identifican una deleción en LRIT3 asociada con ceguera nocturna estacionaria congénita canina". Scientific Reports . 9 (1): 14166. Bibcode :2019NatSR...914166D. doi :10.1038/s41598-019-50573-7. PMC 6775105 . PMID  31578364. 
  6. ^ "Appaloosa Panel 2 | Laboratorio de Genética Veterinaria". vgl.ucdavis.edu . Consultado el 11 de octubre de 2022 .
  7. ^ "Ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB2) en caballos de Tennessee | Laboratorio de genética veterinaria". vgl.ucdavis.edu . Consultado el 11 de octubre de 2022 .
  8. ^ Boycott KM, Pearce WG, Musarella MA, Weleber RG, Maybaum TA, Birch DG, et al. (abril de 1998). "Evidencia de heterogeneidad genética en la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X". American Journal of Human Genetics . 62 (4): 865–875. doi :10.1086/301781. PMC 1377021 . PMID  9529339. 
  9. ^ abcd Zeitz C, Robson AG, Audo I (marzo de 2015). "Ceguera nocturna estacionaria congénita: un análisis y actualización de las correlaciones genotipo-fenotipo y los mecanismos patogénicos". Progreso en la investigación de la retina y los ojos . 45 : 58–110. doi :10.1016/j.preteyeres.2014.09.001. PMID  25307992. S2CID  45696921.
  10. ^ Euler T, Haverkamp S, Schubert T, Baden T (agosto de 2014). "Células bipolares de la retina: bloques básicos de la visión". Nature Reviews. Neuroscience . 15 (8): 507–519. doi :10.1038/nrn3783. PMID  25158357. S2CID  16309488.
  11. ^ Dunn FA, Wong RO (noviembre de 2014). "Patrones de cableado en la retina del ratón: recopilación de evidencia a través del conectoma, la fisiología y la microscopía óptica". The Journal of Physiology . 592 (22): 4809–4823. doi :10.1113/jphysiol.2014.277228. PMC 4259528 . PMID  25172948. 
  12. ^ Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT (2008). "El ERG negativo: fenotipos clínicos y mecanismos patológicos de la disfunción retiniana interna". Encuesta de Oftalmología . 53 (1): 16–40. doi :10.1016/j.survophthal.2007.10.010. PMID  18191655.
  13. ^ Garriga P, Manyosa J (septiembre de 2002). "La rodopsina, proteína fotorreceptora del ojo. Implicaciones estructurales para la enfermedad de la retina". FEBS Letters . 528 (1–3): 17–22. doi :10.1016/s0014-5793(02)03241-6. PMID  12297272. S2CID  41860711.
  14. ^ Rao VR, Cohen GB, Oprian DD (febrero de 1994). "Mutación de la rodopsina G90D y un mecanismo molecular para la ceguera nocturna congénita". Nature . 367 (6464): 639–42. Bibcode :1994Natur.367..639R. doi :10.1038/367639a0. PMID  8107847. S2CID  4311079.
  15. ^ N. al-Jandal, GJ Farrar, AS Kiang, MM Humphries, N. Bannon, JB Findlay, P. Humphries y PF Kenna Hum. Mutat. 13 (1999), págs. 75–81.
  16. ^ Dryja TP, Berson EL, Rao VR, Oprian DD (julio de 1993). "Mutación sin sentido heterocigótica en el gen de la rodopsina como causa de ceguera nocturna estacionaria congénita". Nature Genetics . 4 (3): 280–3. doi :10.1038/ng0793-280. PMID  8358437. S2CID  7682929.
  17. ^ Sieving PA, Richards JE, Naarendorp F, Bingham EL, Scott K, Alpern M (enero de 1995). "Luz-oscuridad: modelo de ceguera nocturna a partir de la mutación Gly-90→Asp de la rodopsina humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (3): 880–4. Bibcode :1995PNAS...92..880S. doi : 10.1073/pnas.92.3.880 . PMC 42724 . PMID  7846071. 
  18. ^ abcdefghijklmno Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Sparkes RL, Koop B, Birch DG, et al. (noviembre de 2000). "Las mutaciones en NYX, que codifica el proteoglicano rico en leucina nictalopina, causan ceguera nocturna estacionaria congénita completa ligada al cromosoma X". Nature Genetics . 26 (3): 319–323. doi :10.1038/81619. PMID  11062471. S2CID  10223880.
  19. ^ abcdefghijklmnopq Pusch CM, Zeitz C, Brandau O, Pesch K, Achatz H, Feil S, et al. (noviembre de 2000). "La forma completa de la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X está causada por mutaciones en un gen que codifica una proteína repetida rica en leucina". Nature Genetics . 26 (3): 324–327. doi :10.1038/81627. PMID  11062472. S2CID  42428370.
  20. ^ Gregg RG, Mukhopadhyay S, Candille SI, Ball SL, Pardue MT, McCall MA, Peachey NS (enero de 2003). "Identificación del gen y la mutación responsables del fenotipo nob del ratón". Oftalmología investigativa y ciencia visual . 44 (1): 378–384. doi : 10.1167/iovs.02-0501 . PMID  12506099.
  21. ^ abcdefghi Zito I, Allen LE, Patel RJ, Meindl A, Bradshaw K, Yates JR, et al. (febrero de 2003). "Mutaciones en los genes CACNA1F y NYX en familias británicas CSNBX". Human Mutation . 21 (2): 169. doi :10.1002/humu.9106. PMID  12552565. S2CID  13143864.
  22. ^ abcdefg Zeitz C, Minotti R, Feil S, Mátyás G, Cremers FP, Hoyng CB, Berger W (marzo de 2005). "Nuevas mutaciones en CACNA1F y NYX en familias holandesas con ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X". Molecular Vision . 11 : 179–183. PMID  15761389.
  23. ^ ab Xiao X, Jia X, Guo X, Li S, Yang Z, Zhang Q (2006). "CSNB1 en familias chinas asociadas con nuevas mutaciones en NYX". Revista de genética humana . 51 (7): 634–640. doi : 10.1007/s10038-006-0406-5 . PMID  16670814.
  24. ^ abcdefghij Strom TM, Nyakatura G, Apfelstedt-Sylla E, Hellebrand H, Lorenz B, Weber BH, et al. (julio de 1998). "Un gen de canal de calcio de tipo L mutado en ceguera nocturna estacionaria congénita incompleta ligada al cromosoma X". Nature Genetics . 19 (3): 260–263. doi :10.1038/940. PMID  9662399. S2CID  34467174.
  25. ^ abcdefg Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Pearce WG, Koop B, Fishman GA, et al. (julio de 1998). "Las mutaciones con pérdida de función en un gen de la subunidad alfa1 del canal de calcio en Xp11.23 causan ceguera nocturna estacionaria congénita incompleta ligada al cromosoma X". Nature Genetics . 19 (3): 264–267. doi :10.1038/947. PMID  9662400. S2CID  42480901.
  26. ^ abcde McRory JE, Hamid J, Doering CJ, Garcia E, Parker R, Hamming K, et al. (febrero de 2004). "El gen CACNA1F codifica un canal de calcio de tipo L con propiedades biofísicas y distribución tisular únicas". The Journal of Neuroscience . 24 (7): 1707–1718. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4846-03.2004 . PMC 6730460 . PMID  14973233. 
  27. ^ Mansergh F, Orton NC, Vessey JP, Lalonde MR, Stell WK, Tremblay F, et al. (octubre de 2005). "La mutación del gen del canal de calcio Cacna1f altera la señalización del calcio, la transmisión sináptica y la organización celular en la retina del ratón". Human Molecular Genetics . 14 (20): 3035–3046. doi : 10.1093/hmg/ddi336 . PMID  16155113.
  28. ^ abcdefghijklmnopqrst Boycott KM, Maybaum TA, Naylor MJ, Weleber RG, Robitaille J, Miyake Y, et al. (febrero de 2001). "Un resumen de 20 mutaciones de CACNA1F identificadas en 36 familias con ceguera nocturna estacionaria congénita incompleta ligada al cromosoma X y caracterización de variantes de empalme". Genética humana . 108 (2): 91–97. doi :10.1007/s004390100461. PMID  11281458. S2CID  2844173.
  29. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Wutz K, Sauer C, Zrenner E, Lorenz B, Alitalo T, Broghammer M, et al. (agosto de 2002). "Treinta mutaciones distintas de CACNA1F en 33 familias con tipo incompleto de XLCSNB y perfil de expresión de Cacna1f en retina de ratón". Revista Europea de Genética Humana . 10 (8): 449–456. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200828 . PMID  12111638.
  30. ^ abcde Nakamura M, Ito S, Terasaki H, Miyake Y (junio de 2001). "Nuevas mutaciones de CACNA1F en pacientes japoneses con ceguera nocturna estacionaria congénita incompleta". Oftalmología y ciencia visual investigativas . 42 (7): 1610–1616. PMID  11381068.
  31. ^ Nakamura M, Ito S, Piao CH, Terasaki H, Miyake Y (julio de 2003). "Atrofia de la retina y del disco óptico asociada a una mutación CACNA1F en una familia japonesa". Archivos de Oftalmología . 121 (7): 1028–1033. doi :10.1001/archopht.121.7.1028. PMID  12860808.
  32. ^ abc Allen LE, Zito I, Bradshaw K, Patel RJ, Bird AC, Fitzke F, et al. (noviembre de 2003). "Correlación genotipo-fenotipo en familias británicas con ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X". The British Journal of Ophthalmology . 87 (11): 1413–1420. doi :10.1136/bjo.87.11.1413. PMC 1771890 . PMID  14609846. 
  33. ^ abc Hoda JC, Zaghetto F, Koschak A, Striessnig J (enero de 2005). "Las mutaciones S229P, G369D, L1068P y W1440X de la ceguera nocturna estacionaria congénita de tipo 2 alteran la activación del canal o la expresión funcional de los canales de Ca2+ de tipo L Ca(v)1.4". The Journal of Neuroscience . 25 (1): 252–259. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3054-04.2005 . PMC 6725195 . PMID  15634789. 
  34. ^ ab Hoda JC, Zaghetto F, Singh A, Koschak A, Striessnig J (marzo de 2006). "Efectos de las mutaciones R508Q y L1364H de tipo 2 de ceguera nocturna estacionaria congénita en la función y expresión del canal de Ca2+ de tipo L Cav1.4". Journal of Neurochemistry . 96 (6): 1648–1658. doi :10.1111/j.1471-4159.2006.03678.x. PMID  16476079. S2CID  25987619.
  35. ^ Hemara-Wahanui A, Berjukow S, Hope CI, Dearden PK, Wu SB, Wilson-Wheeler J, et al. (mayo de 2005). "Una mutación CACNA1F identificada en un trastorno retiniano ligado al cromosoma X cambia la dependencia del voltaje de la activación del canal Cav1.4". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (21): 7553–7558. Bibcode :2005PNAS..102.7553H. doi : 10.1073/pnas.0501907102 . PMC 1140436 . PMID  15897456. 
  36. ^ Jacobi FK, Hamel CP, Arnaud B, Blin N, Broghammer M, Jacobi PC, et al. (mayo de 2003). "Una nueva mutación CACNA1F en una familia francesa con el tipo incompleto de ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X". American Journal of Ophthalmology . 135 (5): 733–736. doi :10.1016/S0002-9394(02)02109-8. PMID  12719097.
  37. ^ Riggs, Lorrin A. (1 de julio de 1954). "Electrorretinografía en casos de ceguera nocturna*". Revista estadounidense de oftalmología . 38 (1): 70–78. doi :10.1016/0002-9394(54)90011-2. ISSN  0002-9394. PMID  13180620.
  38. ^ Michaelides, Michel; Holder, Graham E; Moore, Anthony T (2017), "Trastornos hereditarios de la retina", Taylor and Hoyt's Pediatric Ophthalmology and Strabismus , Elsevier, págs. 462–486.e2, doi :10.1016/b978-0-7020-6616-0.00046-3, ISBN 978-0-7020-6616-0, consultado el 22 de julio de 2024
  39. ^ Henderson, Robert H. (1 de enero de 2020). "Distrofias retinianas hereditarias". Pediatría y salud infantil . 30 (1): 19–27. doi :10.1016/j.paed.2019.10.004. ISSN  1751-7222.
  40. ^ Bai, Dong'e; Guo, Ruru; Huang, Dandan; Ji, Jian; Liu, Wei (15 de marzo de 2024). "Mutaciones heterocigóticas compuestas en GRM6 que causan ceguera nocturna estacionaria congénita de tipo Schubert-Bornschein completa". Heliyon . 10 (5): e27039. Bibcode :2024Heliy..1027039B. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e27039 . ISSN  2405-8440. PMC 10907788 . PMID  38434377. 
  41. ^ Schubert, G.; Bornschein, H. (18 de marzo de 2010). "Beitrag zur Analyse des menschlichen Elektroretinogramms". Oftalmológica . 123 (6): 396–413. doi :10.1159/000301211. ISSN  0030-3755. PMID  14957416.
  42. ^ Riggs, Lorrin A. (1 de julio de 1954). "Electrorretinografía en casos de ceguera nocturna*". Revista estadounidense de oftalmología . 38 (1): 70–78. doi :10.1016/0002-9394(54)90011-2. ISSN  0002-9394. PMID  13180620.

Enlaces externos