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Ceguera nocturna estacionaria congénita

La ceguera nocturna estacionaria congénita ( CSNB ) es un trastorno retiniano no progresivo poco común . Las personas con CSNB a menudo tienen dificultades para adaptarse a situaciones de poca luz debido a la transmisión de fotorreceptores deteriorada . Estos pacientes también pueden tener agudeza visual reducida, miopía , nistagmo , anomalías del fondo de ojo y estrabismo . [1] [2] La CSNB tiene dos formas: completa, también conocida como tipo 1 (CSNB1), e incompleta, también conocida como tipo 2 (CSNB2), que se distinguen por la participación de diferentes vías retinianas. En la CSNB1, las neuronas descendentes llamadas células bipolares no pueden detectar la neurotransmisión de las células fotorreceptoras. La CSNB1 puede ser causada por mutaciones en varios genes involucrados en la detección de neurotransmisores, incluido NYX . En la CSNB2, los propios fotorreceptores tienen una función de neurotransmisión deteriorada; esto es causado principalmente por mutaciones en el gen CACNA1F , que codifica un canal de calcio dependiente de voltaje importante para la liberación de neurotransmisores. Se ha identificado CSNB en caballos y perros como resultado de mutaciones en TRPM1 (caballo, "LP") [3] , GRM6 (caballo, "CSNB2") [4] y LRIT3 ( perro , CSNB) [5] .

La ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo ligado al cromosoma X , dependiendo de los genes involucrados.

Dos formas de CSNB también pueden afectar a los caballos: una vinculada al complejo de colores del pelaje equino del leopardo y la otra presente en ciertas razas de caballos. Ambas son autosómicas recesivas. [6] [7]

Síntomas y signos

Las variedades ligadas al cromosoma X de la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) se pueden diferenciar de las formas autosómicas por la presencia de miopía , que normalmente está ausente en las formas autosómicas. Los pacientes con CSNB a menudo tienen visión nocturna deteriorada, miopía , agudeza visual reducida , estrabismo y nistagmo . Los individuos con la forma completa de CSNB (CSNB1) tienen una sensibilidad de los bastones muy deteriorada (reducida a ~300x), así como disfunción de los conos . Los pacientes con la forma incompleta pueden presentar miopía o hipermetropía . [8]

Causa

La CSNB es causada por disfunciones en la neurotransmisión de los fotorreceptores de conos y bastones a las células bipolares en la retina. [9] En esta primera sinapsis, la información de los fotorreceptores se divide en dos canales: ON y OFF. La vía ON detecta el inicio de la luz, mientras que la vía OFF detecta el final de la luz. [10] Las disfunciones en CSNB1 afectan específicamente a la vía ON, al obstaculizar la capacidad de las células bipolares de tipo ON para detectar el neurotransmisor liberado por los fotorreceptores. [9] Los bastones, que son responsables de la visión con poca luz, hacen contacto solo con las células bipolares de tipo ON, mientras que los conos, que son responsables de la visión con luz brillante, hacen contacto con células bipolares de ambos subtipos ON y OFF. [11] Debido a que los bastones que detectan la poca luz solo alimentan la vía ON, las personas con CSNB1 generalmente tienen problemas con la visión nocturna, mientras que la visión en condiciones de buena iluminación se conserva. [9] En CSNB2, la liberación de neurotransmisores de los fotorreceptores se ve afectada, lo que lleva a la participación de las vías ON y OFF.

El electrorretinograma (ERG) es una herramienta importante para diagnosticar el CSNB. La onda a del ERG, que refleja la función de la cascada de fototransducción en respuesta a destellos de luz, es típicamente normal en pacientes con CSNB, aunque en algunos casos la fototransducción también se ve afectada, lo que lleva a una onda a reducida. La onda b del ERG, que refleja principalmente la función de las células bipolares ON, está muy reducida en los casos de CSNB2 y completamente ausente en los casos de CSNB1. [9] [12]

Genética

Sólo se han encontrado tres mutaciones de rodopsina asociadas con la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB). [13] Dos de estas mutaciones se encuentran en la segunda hélice transmembrana de la rodopsina en Gly-90 y Thr-94. Específicamente, estas mutaciones son Gly90Asp [14] y Thr94Ile, que ha sido la más reciente descrita. [15] La tercera mutación es Ala292Glu, y se encuentra en la séptima hélice transmembrana , en proximidad al sitio de unión retiniana en Lys-296. [16] Las mutaciones asociadas con CSNB afectan a los residuos de aminoácidos cerca del enlace de la base de Schiff protonada (PSB). Están asociadas con cambios en la estabilidad conformacional y el estado protonado del nitrógeno de la PSB. [17]

Fisiopatología

CSNB1

La forma completa de la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X, también conocida como nictalopía , es causada por mutaciones en el gen NYX (Nictalopina en el cromosoma X ), que codifica una proteína de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR) pequeña de función desconocida. [18] [19] Esta proteína consta de un péptido señal N-terminal y 11 LRR (LRR1-11) flanqueados por LRR ricos en cisteína (LRRNT y LRRCT). En el extremo C de la proteína hay un supuesto sitio de anclaje GPI . Aunque la función de NYX aún no se entiende completamente, se cree que se encuentra extracelularmente. Una deleción natural de 85 bases en NYX en algunos ratones conduce al fenotipo "nob" (sin onda b), que es muy similar al observado en pacientes con CSNB1. [20] NYX se expresa principalmente en las células de bastón y cono de la retina. Actualmente se conocen casi 40 mutaciones en NYX asociadas con CSNB1, Tabla 1, distribuidas por toda la proteína. Como se desconoce la función de la proteína nictalopina, estas mutaciones no se han caracterizado más. Sin embargo, se predice que muchas de ellas darán lugar a proteínas truncadas que, presumiblemente, no son funcionales.

CSNB2

Figura 1. Estructura esquemática de Ca V 1.4 con los dominios y subunidades marcados.

La forma incompleta de la ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X (CSNB2) es causada por mutaciones en el gen CACNA1F, que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca V 1.4 expresado en gran medida en la retina . [24] [25] Una de las propiedades importantes de este canal es que se inactiva a una tasa extremadamente baja. Esto le permite producir una entrada sostenida de Ca 2+ tras la despolarización. A medida que los fotorreceptores se despolarizan en ausencia de luz, los canales Ca V 1.4 operan para proporcionar una liberación sostenida de neurotransmisores tras la despolarización. [26] Esto se ha demostrado en ratones mutantes CACNA1F que tienen señales de calcio de los fotorreceptores marcadamente reducidas. [27] Actualmente hay 55 mutaciones en CACNA1F ubicadas en todo el canal, Tabla 2 y Figura 1. Si bien la mayoría de estas mutaciones dan como resultado canales truncados y, probablemente, no funcionales, se espera que impidan la capacidad de la luz para hiperpolarizar los fotorreceptores. De las mutaciones con consecuencias funcionales conocidas, 4 producen canales que son completamente no funcionales y dos dan lugar a canales que se abren a potenciales mucho más hiperpolarizados que los de tipo salvaje. Esto dará lugar a fotorreceptores que seguirán liberando neurotransmisores incluso después de la hiperpolarización inducida por la luz.

Diagnóstico

La ceguera nocturna es un síntoma que presentan muchos pacientes y el diagnóstico suele realizarse mediante el uso de diversas pruebas, incluido un electrorretinograma para revelar cualquier alteración en la retina "en su conjunto". [37] [38] [39] Las pruebas realizadas también pueden incluir un examen del campo visual, un examen del fondo de ojo y una microscopía con lámpara de hendidura, además de las mediciones proporcionadas por el electrorretinograma (ERG). [40] [41] [42]

Notas al pie

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