La caseína quinasa 2 ( EC 2.7.11.1) (CK2/CSNK2) es una proteína quinasa selectiva de serina/treonina que se ha relacionado con el control del ciclo celular, la reparación del ADN , la regulación del ritmo circadiano y otros procesos celulares. La desregulación de CK2 se ha relacionado con la tumorogénesis como un posible mecanismo de protección para las células mutadas. La función adecuada de CK2 es necesaria para la supervivencia de las células, ya que no se han generado con éxito modelos knockout. [1]
La CK2 aparece típicamente como un tetrámero de dos subunidades α; α es de 42 kDa y α' es de 38 kDa, y dos subunidades β, cada una con un peso de 28 kDa. [1] El dominio regulador β solo tiene una isoforma [2] y, por lo tanto, dentro del tetrámero tendrá dos subunidades β. Los dominios catalíticos α aparecen como una variante α o α' y pueden formarse en una formación de homodímero (α y α, o α' y α') o en una formación de heterodímero (α y α'). [2] Vale la pena señalar que se han encontrado otras isoformas β en otros organismos, pero no en humanos. [2]
Las subunidades α no requieren de las subunidades reguladoras β para funcionar, lo que permite que se formen dímeros de los dominios catalíticos independientemente de la transcripción de la subunidad β. La presencia de estas subunidades α tiene un efecto sobre los objetivos de fosforilación de CK2. [3] Se ha encontrado una diferencia funcional entre α y α', pero la naturaleza exacta de las diferencias aún no se comprende por completo. Un ejemplo es que la caspasa 3 es fosforilada preferentemente por tetrámeros basados en α' sobre tetrámeros basados en α. [3]
CK2 es una proteína quinasa responsable de la fosforilación de sustratos en varias vías dentro de una célula; ATP o GTP se pueden utilizar como fuente de fosfato. [1] CK2 tiene una doble funcionalidad con participación en el crecimiento/proliferación celular y supresión de la apoptosis . [1] La función antiapoptótica de CK2 está en la continuación del ciclo celular; de los puntos de control de la fase G1 a la S y de la fase G2 a la M. [2] Esta función se logra protegiendo a las proteínas de la apoptosis mediada por caspasa a través de la fosforilación de sitios adyacentes al sitio de escisión de la caspasa, bloqueando la actividad de las proteínas de la caspasa. CK2 también protege de la apoptosis inducida por fármacos a través de métodos similares, pero no se entiende tan bien. [2] Se han utilizado estudios de eliminación de las subunidades α y α' para verificar esta función antiapoptótica.
También se encuentran eventos de fosforilación importantes regulados por CK2 en las vías de reparación de daños en el ADN y en múltiples vías de señalización del estrés. Algunos ejemplos son la fosforilación de p53 o MAPK [2] , que regulan muchas interacciones dentro de sus respectivas vías celulares.
Otro indicio de la función separada de las subunidades α es que los ratones que carecen de CK2α' tienen un defecto en la morfología de los espermatozoides en desarrollo. [4]
Aunque los objetivos de la CK2 se encuentran predominantemente en el núcleo, la proteína en sí se localiza tanto en el núcleo como en el citoplasma. [1] Se ha informado que la actividad de la caseína quinasa 2 se activa después de la activación de la vía de señalización de Wnt. [5] Una proteína G sensible a la toxina de la tos ferina y Dishevelled parecen ser un intermediario entre la activación mediada por Wnt del receptor Frizzled y la activación de la CK2. Se necesitan más estudios sobre la regulación de esta proteína debido a la complejidad de la función y la localización de la CK2.
Se ha demostrado que la fosforilación de CK2α T344 inhibe su degradación proteasomal y favorece la unión a Pin1 . La O -GlcNAcilación en S347 antagoniza esta fosforilación y acelera la degradación de CK2α. [6] También se ha demostrado que la O -GlcNAcilación de CK2α altera el fosfoproteoma, en particular muchos reguladores de la cromatina como HDAC1 , HDAC2 y HCFC1 . [7]
Entre la variedad de sustratos que pueden ser alterados por la CK2, muchos de ellos han sido encontrados en mayor prevalencia en cánceres de mama, pulmón, colon y próstata. [3] Una mayor concentración de sustratos en células cancerosas infiere un probable beneficio de supervivencia para la célula, y la activación de muchos de estos sustratos requiere CK2. Además, la función antiapoptótica de CK2 permite que la célula cancerosa escape a la muerte celular y continúe proliferando. El hecho de que tenga papeles en la regulación del ciclo celular también puede indicar el papel de CK2 en permitir la progresión del ciclo celular cuando normalmente debería haber cesado. Esto también promueve a CK2 como un posible objetivo terapéutico para medicamentos contra el cáncer. Cuando se agrega con otras terapias potentes contra el cáncer, un inhibidor de CK2 puede aumentar la efectividad de la otra terapia al permitir que la apoptosis inducida por medicamentos ocurra a un ritmo normal. [3]
En las células Caco-2 infectadas por SARS-CoV-2 (COVID-19) , la actividad de la fosforilasa de CK2 aumenta, lo que da lugar a la fosforilación de varias proteínas del citoesqueleto. Estas células infectadas también presentan protuberancias filopodiales que contienen CK2 asociadas con partículas virales en ciernes. Por lo tanto, las protuberancias pueden ayudar al virus a infectar las células adyacentes. En estas mismas células, el inhibidor de CK2 silmitasertib mostró una potente actividad antiviral. [8] Senhwa Biosciences y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. han anunciado que evaluarán la eficacia de silmitasertib en el tratamiento de las infecciones por COVID-19. [9]