Una reacción en cascada , también conocida como reacción dominó o reacción en tándem , es un proceso químico que comprende al menos dos reacciones consecutivas de modo que cada reacción posterior ocurre sólo en virtud de la funcionalidad química formada en el paso anterior. [1] En reacciones en cascada, no es necesario el aislamiento de intermedios, ya que cada reacción que compone la secuencia ocurre de forma espontánea. En la definición más estricta del término, las condiciones de reacción no cambian entre los pasos consecutivos de una cascada y no se agregan nuevos reactivos después del paso inicial. [1] [2] Por el contrario, los procedimientos de un solo recipiente permiten de manera similar que se lleven a cabo al menos dos reacciones consecutivas sin ningún aislamiento de intermedios, pero no excluyen la adición de nuevos reactivos o el cambio de condiciones después de la primera reacción. Por lo tanto, cualquier reacción en cascada es también un procedimiento de un solo recipiente, mientras que lo contrario no es cierto. [1] Aunque a menudo se componen únicamente de transformaciones intramoleculares, las reacciones en cascada también pueden ocurrir intermolecularmente, en cuyo caso también entran en la categoría de reacciones multicomponentes . [3]
Los principales beneficios de las secuencias en cascada incluyen una alta economía atómica y la reducción de los residuos generados por los diversos procesos químicos, así como del tiempo y trabajo necesarios para llevarlos a cabo. [1] [3] [4] La eficiencia y utilidad de una reacción en cascada se puede medir en términos del número de enlaces formados en la secuencia general, el grado de aumento de la complejidad estructural a través del proceso y su aplicabilidad a ámbitos más amplios. clases de sustratos. [2] [5]
El ejemplo más antiguo de una reacción en cascada es posiblemente la síntesis de tropinona reportada en 1917 por Robinson . [6] Desde entonces, el uso de reacciones en cascada ha proliferado en el área de la síntesis total. De manera similar, el desarrollo de metodologías orgánicas impulsadas en cascada también ha crecido enormemente. Este creciente interés en las secuencias en cascada se refleja en los numerosos artículos de revisión relevantes publicados en las últimas dos décadas. [1] [2] [3] [4] [5] [7] [8] [9] [10] Un área de interés creciente es el desarrollo de catálisis asimétrica de procesos en cascada mediante el empleo de organocatalizadores quirales o metales de transición quirales. complejos. [3] [7] [10] [11]
La clasificación de reacciones en cascada a veces es difícil debido a la naturaleza diversa de los numerosos pasos de la transformación. KC Nicolaou etiqueta las cascadas como nucleofílicas/electrófilas, radicales, pericíclicas o catalizadas por metales de transición, según el mecanismo de los pasos involucrados. En los casos en que dos o más clases de reacción se incluyen en una cascada, la distinción se vuelve bastante arbitraria y el proceso se etiqueta de acuerdo con lo que podría considerarse el "tema principal". [4] Para resaltar la notable utilidad sintética de las reacciones en cascada, la mayoría de los ejemplos siguientes provienen de síntesis totales de moléculas complejas.
Las cascadas nucleofílicas/electrófilas se definen como secuencias en cascada en las que el paso clave constituye un ataque nucleofílico o electrófilo. [4]
Un ejemplo de tal cascada se observa en la breve síntesis enantioselectiva del antibiótico de amplio espectro (–)-cloranfenicol, informada por Rao et al. (Esquema 1). [3] [12] En este documento, el alcohol epoxi quiral 1 se trató primero con dicloroacetonitrilo en presencia de NaH. El intermedio 2 resultante luego experimentó una reacción en cascada mediada por BF 3 ·Et 2 O. La apertura intramolecular del anillo epóxido produjo el intermedio 3 , que, después de una hidrólisis in situ facilitada por un exceso de BF 3 ·Et 2 O, produjo (–)-cloranfenicol ( 4 ) con un rendimiento total del 71 %. [3] [12]
También se empleó una cascada nucleofílica en la síntesis total del producto natural pentaleno (Esquema 2). [4] [13] En este procedimiento, el éster escuarato 5 se trató con (5-metilciclopent-1-en-1-il)litio y propinil-litio . Los dos ataques nucleofílicos ocurrieron predominantemente con la adición de trans para producir el intermedio 6 , que experimentó espontáneamente una apertura electrocíclica conrotatoria 4π del anillo de ciclobuteno. La especie conjugada resultante 7 se equilibró con el confórmero 8 , que se sometió más fácilmente a una electrociclación conrotatoria 8π hasta el intermedio 9 altamente tenso . El potencial para liberar la protonación dirigida por cepa de 9 de modo que la especie 10 se obtuvo selectivamente. La cascada se completó mediante una condensación aldólica intramolecular que proporcionó el producto 11 con un rendimiento global del 76%. Una mayor elaboración proporcionó el objetivo (±) -pentaleno ( 12 ). [4] [13]
Una subcategoría de secuencias nucleofílicas/electrófilas está constituida por cascadas organocatalíticas, en las que el ataque nucleofílico clave está impulsado por organocatálisis.
Se empleó una cascada organocatalítica en la síntesis total del producto natural harzifilona, informada por Sorensen et al. en 2004 (Esquema 3). [4] [14] En este documento, el tratamiento del material de partida de enona 13 con el organocatalizador 14 produjo el intermedio 15 mediante la adición de conjugado. La ciclación posterior mediante la adición intramolecular de Michael del enolato al triple enlace del sistema dio la especie 16 , que produjo el intermedio 17 después de la transferencia de protones y la tautomerización. La cascada se completó mediante la eliminación del organocatalizador y un cierre espontáneo del anillo electrocíclico 6π de la cis -dienona 18 resultante a (+)-harzifilona ( 19 ) con un rendimiento total del 70%. [4] [14]
Raabe et al. informaron sobre una excelente triple cascada organocatalítica. en 2006. Los aldehídos lineales ( 20 ), los nitroalquenos ( 21 ) y los aldehídos α , β -insaturados ( 22 ) podrían condensarse juntos organocatalíticamente para producir carbaldehídos de ciclohexano tetrasustituidos ( 24 ) con diastereoselectividad de moderada a excelente y enantiocontrol completo (Esquema 4). . La transformación está mediada por el organocatalizador derivado de prolina fácilmente disponible 23 . [15]
Se propuso que la transformación se llevara a cabo mediante una secuencia de adición de Michael/adición de Michael/condensación aldólica (Esquema 5). [15] En el primer paso, la adición de Michael del aldehído 20 al nitroalqueno 21 se produce mediante catálisis de enamina, produciendo nitroalcano 25 . La condensación del aldehído α , β -insaturado 22 con el organocatalizador facilita la adición del conjugado de 25 para dar la enamina intermedia 26 , que es propensa a sufrir una condensación aldólica intramolecular a especies de iminio 27 . El organocatalizador 23 se regenera por hidrólisis, junto con el producto 24 , cerrando así el ciclo de triple cascada. [15]
Las cascadas radicales son aquellas en las que el paso clave constituye una reacción radical. La alta reactividad de las especies de radicales libres hace que los enfoques sintéticos basados en radicales sean decididamente adecuados para reacciones en cascada. [4]
Uno de los ejemplos más ampliamente reconocidos de la utilidad sintética de las cascadas de radicales es la secuencia de ciclación empleada en la síntesis total de (±)-hirsuteno, en 1985 (Esquema 6). [4] [16] Aquí, el yoduro de alquilo 28 se convirtió en el radical primario intermedio 29 , que experimentó una ciclación 5- exo -trig para producir especies reactivas 30 . Una posterior ciclación del radical 5- exo -dig condujo al intermedio 31 , que al apagarlo dio el objetivo (±)-hirsuteno ( 32 ) con un rendimiento total del 80%. [4] [16]
También se utilizó un proceso de radicales en cascada en una de las síntesis totales de (–)-morfina (Esquema 7). [4] [17] [18] El bromuro de arilo 33 se convirtió en la especie radical correspondiente 34 mediante tratamiento con hidruro de tri- n- butilestaño. Luego se produjo una ciclación 5- exo -trig para dar el intermedio 35 estereoselectivamente en virtud de la estereoquímica del enlace éter. En el siguiente paso de la cascada, las restricciones geométricas de 35 prohíben la vía de ciclación 5- exo -trig cinéticamente favorecida ; en cambio, la especie de radical bencílico secundario 36 se obtuvo mediante una ciclación 6- endo -trig geométricamente permitida. La eliminación posterior del radical fenilsulfinilo proporcionó el producto 37 con un rendimiento total del 30%, que se elaboró adicionalmente para obtener (–)-morfina ( 38 ). [4] [17] [18]
Posiblemente el tipo de proceso más común en las transformaciones en cascada, las reacciones pericíclicas incluyen cicloadiciones, reacciones electrocíclicas y reordenamientos sigmatrópicos. [4] Aunque algunos de los casos mencionados anteriormente de cascadas nucleofílicas/electrófilas y radicales involucraron procesos pericíclicos, esta sección contiene solo secuencias en cascada que están compuestas únicamente de reacciones pericíclicas o en las que dicha reacción posiblemente constituye el paso clave.
Un ejemplo representativo de una cascada pericíclica es la cascada del ácido endiándrico informada por Nicolaou et al. en 1982 (Esquema 8). [4] [19] En este caso, el sistema altamente insaturado 39 se hidrogenó primero a la especie de tetraeno conjugado 40 , que al calentarse experimentó un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio 8π, produciendo el intermedio cíclico 41 . Una segunda electrociclación espontánea, esta vez un cierre de anillo disrotatorio 6π, convirtió 41 en la especie bicíclica 42 , cuya geometría y estereoquímica favorecieron una posterior reacción intramolecular de Diels-Alder. De este modo se obtuvo el éster metílico del ácido endiándrico B ( 43 ) con un rendimiento global del 23%. [4] [19]
Se empleó una secuencia pericíclica que implica reacciones de heterocicloadición intramoleculares en la síntesis total del alcaloide natural (–)-vindorosina (Esquema 9). [4] [20] El acceso rápido al objetivo se logró a partir de una solución de 1,3,4-oxadiazol 44 en triisopropilbenceno sometida a altas temperaturas y presión reducida. Primero se produjo una reacción hetero-Diels-Alder con demanda electrónica inversa para dar el intermedio 45 . La pérdida termodinámicamente favorable de nitrógeno generó las especies que contienen 1,3-dipolos 46 . Una cicloadición intramolecular espontánea [3+2] del 1,3-dipolo y el sistema indol formó luego el endoproducto 47 con un rendimiento global del 78%. Una mayor elaboración dio como resultado el producto natural objetivo 48 . [4] [20]
La síntesis total de (–)-colombiasina A informada en 2005 por el grupo Harrowven incluyó una cascada electrocíclica (Esquema 10). [4] [21] Cuando se sometió a calor mediante irradiación con microondas, el derivado escuarato 49 experimentó una apertura electrocíclica del anillo de ciclobuteno, seguida de un cierre del anillo electrocíclico 6π que produjo el intermedio bicíclico 51 . La tautomerización del mismo dio la especie aromática 52 , que tras la exposición al aire se oxidó para dar el producto 53 con un rendimiento total del 80%. La (–)-colombiasina A ( 54 ) objetivo se obtuvo luego de 53 mediante una reacción de Diels-Alder facilitada por calor seguida de la escisión del grupo protector terc -butilo. [4] [21]
Ciertos [2,2]paraciclofanos también se pueden obtener mediante cascadas pericíclicas, como informó el grupo Hopf en 1981 (Esquema 11). [1] [22] En esta secuencia, una reacción de Diels-Alder entre 1,2,4,5-hexatetraeno 55 y dienófilo 56 formó primero el intermedio altamente reactivo 57 , que posteriormente se dimerizó para producir [2,2]paraciclofano 58 . [1] [22]
![Esquema 11. Secuencia pericíclica para la síntesis de [2,2]paraciclofanos](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/be/Scheme_11_-_peri_-_pcyclophane.svg/1280px-Scheme_11_-_peri_-_pcyclophane.svg.png)
Las secuencias en cascada catalizadas por metales de transición combinan la novedad y el poder de la química organometálica con la utilidad sintética y la economía de las reacciones en cascada, proporcionando un enfoque aún más deseable desde el punto de vista ecológico y económico para la síntesis orgánica. [4]
Por ejemplo, se utilizó catálisis con rodio para convertir monoterpenos acíclicos del tipo 59 en productos de 4H - cromo en una cascada de hidroformilación (Esquema 12). [8] [23] Primero, la hidroformilación selectiva catalizada por rodio del enlace de olefina menos estéricamente impedido en 59 produjo el aldehído insaturado 60 , que bajo las mismas condiciones se convirtió luego en el intermedio 61 mediante una reacción de carbonilo-eno. A una segunda hidroformilación catalizada por rodio para dar la especie 62 le siguió una condensación para formar productos de 4H- cromo del tipo 63 con un rendimiento total del 40%. [8] [23]
También se empleó catálisis con rodio para iniciar una cascada de ciclación/cicloadición en la síntesis de un tigliano informada por el grupo Dauben (Esquema 13). [2] [24] El tratamiento de la diazoimida 64 con dímero de acetato de rodio (II) generó un carbenoide que produjo el iluro reactivo 65 después de una ciclación intramolecular con el grupo carbonilo vecino. Luego se produjo espontáneamente una cicloadición [3+2] intramolecular para producir el tigliano objetivo 66 . [2] [24]
La cicloadición intramolecular formal [4+2] de 1,6-eninos del tipo 67 mediada por catálisis con oro es otro ejemplo de una cascada catalizada por metales de transición (Esquema 14). [25] [26] Una variedad de 1,6-eninos reaccionaron en condiciones suaves en presencia de complejos de Au(I) 68a – b para producir los productos tricíclicos 69 con rendimientos de moderados a excelentes. [25] [26]
![Esquema 14. Cicloadición formal intramolecular [4+2] catalizada por oro de 1,6-eninos](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/2b/Scheme_14_-_metal_-_gold_enyne.svg/1280px-Scheme_14_-_metal_-_gold_enyne.svg.png)
Se propuso que esta cicloadición formal se llevara a cabo mediante el proceso en cascada que se muestra en el Esquema 15. [25] [26] La complejación del 1,6-enino 67 con la forma catiónica del catalizador produce el intermedio 70 , en el que se ataca el triple enlace activado. por la funcionalidad olefina para producir ciclopropano sustituido 71 . La apertura electrófila del anillo de tres miembros forma especies catiónicas 72 , que sufre una reacción de tipo Friedel Crafts y luego se rearomatiza para dar un producto tricíclico 69 . [25] [26] Debido a la naturaleza de la interacción de los complejos de oro con sistemas insaturados, este proceso también podría considerarse una cascada electrófila.
![Esquema 15. Proceso en cascada propuesto en la cicloadición [4+2] intramolecular formal de 1,6-eninos](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Scheme_15_-_metal_-_gold_enyne_mech.svg/1280px-Scheme_15_-_metal_-_gold_enyne_mech.svg.png)
Un ejemplo de cascadas catalizadas por paladio está representada por la ciclación asimétrica de polieno Heck utilizada en la preparación de (+)-xestoquinona a partir del sustrato triflato 75 (Esquema 16). [4] [27] La adición oxidativa del enlace aril-triflato al complejo de paladio(0) en presencia del ligando de difosfina quiral ( S )-binap produce un complejo de paladio(II) quiral 77 . A este paso le sigue la disociación del anión triflato, la asociación de la olefina vecina y la inserción 1,2 del grupo naftilo en la olefina para producir el intermedio 79 . Luego se produce una segunda inserción migratoria en el grupo de olefina restante seguida de una β -eliminación para producir el producto 81 con un rendimiento global del 82% y con una enantioselectividad moderada. En esta etapa también se regenera el catalizador de paladio (0), lo que permite reiniciar la cascada. [4] [27]
Las reacciones en tándem de varios pasos (o reacciones en cascada) son una secuencia de transformaciones químicas (generalmente más de dos pasos) que ocurren consecutivamente para convertir un material de partida en un producto complejo. [28] Este tipo de reacciones orgánicas están diseñadas para construir estructuras difíciles que se encuentran en la síntesis total de productos naturales .
En la síntesis total del antibiótico ionóforo espirocetal rutiennocina 1 (Fig. 1), el esqueleto espirocetal central se construyó mediante una reacción en tándem de varios pasos (Fig. 2). [29] El fragmento A y el fragmento B se acoplaron en un solo paso para formar el intermedio clave G que podría elaborarse aún más para producir el producto final rutiennocina.
En esta reacción en tándem ocurrieron cuatro transformaciones químicas. Primero, al tratar el fragmento A con n-butillitio se formó un anión de carbono que atacó la parte de yoduro de alquilo del fragmento B para generar el intermedio C (paso 1). Luego se formó un derivado D de 3, 4-dihidropirano mediante una reacción de eliminación mediada por bases en el intermedio C (paso 2). El grupo protector del resto 1,3- diol en el intermedio D se eliminó mediante tratamiento ácido para dar el producto diol E (paso 3). El producto espirocetal G se generó mediante una reacción de formación de cetal intramolecular . Esta reacción en tándem de varios pasos simplificó enormemente la construcción de esta compleja estructura espirocetal y facilitó el camino hacia la síntesis total de rutiennocina.
