La carpanona es un producto natural de tipo lignano conocido por la forma extraordinariamente compleja en que la naturaleza lo prepara y por el éxito igualmente notable que tuvo un grupo de química temprano, el de Orville L. Chapman, al imitar la vía de la naturaleza. [1] [2] La carpanona es un compuesto orgánico aislado por primera vez de los árboles de carpano ( Cinnamomum sp. ) de la isla Bougainville por Brophy y colaboradores, árboles de los cuales el producto natural deriva su nombre. [1] [3] El lignano hexacíclico es uno de una clase de diastereómeros relacionados aislados de la corteza de carpano como mezclas de igual proporción de la "lateralidad" de sus componentes (es decir, mezclas racémicas ), y es notable por su complejidad estereoquímica, porque contiene cinco centros estereogénicos contiguos. La ruta por la cual se logra esta estructura compleja a través de la biosíntesis involucra una serie de reacciones que, casi instantáneamente, llevan una molécula con poca tridimensionalidad a la compleja estructura final. En particular, Brophy y sus colaboradores aislaron la carpacina más simple , un fenilpropanoide con una estructura de 9 carbonos, reconocieron que su subestructura estaba dimerizada dentro de la compleja estructura de la carpanona [4] y propusieron una hipótesis sobre cómo la carpacina se convertía en carpanona en las células vegetales:
Sorprendentemente, en dos años, Chapman y sus colaboradores lograron diseñar químicamente una ruta para imitar esta ruta biosintética propuesta, y lograron la síntesis de carpanona a partir de carpacina en una sola "olla", con un rendimiento de aproximadamente el 50%. [1] [2]
La carpanona en sí es limitada en sus actividades farmacológicas y biológicas, pero análogos relacionados a los que se llegó mediante variaciones del enfoque de Brophy-Chapman han demostrado actividades como compuestos de herramientas relevantes para la exocitosis de mamíferos y el tráfico vesicular, [5] y han proporcionado "éxitos" terapéuticos en áreas antiinfecciosas, antihipertensivas y hepatoprotectoras. [3]
El diseño y síntesis original de Chapman se considera un clásico en síntesis total y que resalta el poder de la síntesis biomimética. [1] [6]
La primera síntesis total de carpanona fue el enfoque biomimético publicado por Chapman et al. en 1971. La desmetilcarpacina requerida (2- alil sesamol ), que se muestra a continuación como la molécula de partida en el esquema, se adquiere en dos pasos de alto rendimiento que involucran tres transformaciones:
Este procedimiento es uno de varios que dan la desmetilcarpacina requerida (carpacina con el metilo de su grupo metoxi eliminado). [3] Aunque las dimerizaciones oxidativas de fenoles normalmente usaban un oxidante de 1 electrón, Chapman luego siguió un precedente que involucraba un oxidante de 2 electrones y trató la desmetilcarpacina con PdCl2 en presencia de acetato de sodio (por ejemplo, disuelto en una mezcla de metanol y agua); [1] [3] se percibió que la reacción procedía a través de una complexación de un par de carpacinas al metal Pd(II) a través de sus aniones fenólicos (como se muestra en el esquema, abajo a la derecha), [6] seguido por un acoplamiento fenólico oxidativo clásico 8-8' (β-β') de las dos colas de olefina, que se muestran cruzadas en la imagen, para dar un intermedio de lignano tipo dimérico trans - orto - quinona meturo . Una conformación particular de este dímero coloca entonces una enona de 4 electrones de un anillo sobre la enol de 2 electrones del otro (mostrada adyacente en la imagen para mayor claridad), estableciendo el estado para una variante de la reacción de Diels-Alder denominada reacción de Diels-Alder de demanda inversa (ver flechas curvas en la imagen), que cierra los 2 nuevos anillos y genera los 5 estereocentros contiguos . La carpanona se produce en rendimientos de ≈50% por el método original, y en rendimientos >90% en variantes modernas (ver abajo). [1] [2] [3] La síntesis de un solo diastereómero fue confirmada en el trabajo original de Chapman, usando cristalografía de rayos X.
Por la elegancia de su "construcción en un solo recipiente de un andamio tetracíclico con control estereoscópico completo de cinco centros estereoscópicos contiguos", [1] el diseño y síntesis original de Chapman "ahora se considera un clásico en síntesis total" que "resalta el poder de la síntesis biomimética". [1] [6]
El enfoque de Chapman se ha aplicado de diversas maneras desde su informe original, variando sustratos, oxidantes, [7] y otros aspectos (y así la síntesis de carpanona ha sido lograda posteriormente por "bastantes grupos de investigación"); [1] [3] el mecanismo real de acción de Pd(II) es probablemente más complejo que la conjetura original, y hay evidencia de que el mecanismo, en términos generales, depende de las condiciones reales (sustrato específico, oxidante, etc.). [3] Varios grupos, incluidos los laboratorios de Steve Ley, Craig Lindley y Matthew Shair, han logrado extender el método Chapman a la síntesis con soporte sólido , es decir, materiales de partida fenólicos sobre soportes poliméricos, permitiendo así la generación de bibliotecas de análogos de carpanona. [1] [5] Se ha desarrollado un sistema de acoplamiento oxidativo hetero-8-8' similar al enfoque de Chapman que utiliza IPh(OAC) 2 , y que permite la preparación de homodímeros más ricos en electrones y análogos heterotetracíclicos de carpanona. [8]
{{cite web}}: CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )o [2], consultado el 4 de junio de 2014