Propuesta de transcripción bioquímica de información genética.
El código de histonas es una hipótesis de que la transcripción de información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas (conocidas como marcas de histonas ) en las proteínas histonas , principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares como la metilación del ADN, forma parte del código epigenético . [1] Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas , que a su vez se agrupan para formar fibras de cromatina , que a su vez forman el cromosoma más familiar . Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible (que se considera la cola) que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de las histonas como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica. El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales propósitos, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan luego para alterar activamente la estructura de la cromatina o promover la transcripción. Para obtener detalles sobre la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas, consulte la tabla a continuación.
La hipótesis
La hipótesis es que las interacciones cromatina -ADN están guiadas por combinaciones de modificaciones de histonas. Si bien se acepta que las modificaciones (como metilación , acetilación , ADP-ribosilación , ubiquitinación , citrulinación , SUMO -ilación [2] y fosforilación ) en las colas de histonas alteran la estructura de la cromatina, es necesario comprender completamente los mecanismos precisos por los cuales se producen estas alteraciones en las histonas. las colas influyen en las interacciones ADN-histonas sigue siendo difícil de alcanzar. Sin embargo, se han elaborado en detalle algunos ejemplos específicos. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo revelador de transcripción activa .
Representación esquemática de modificaciones de histonas. Basado en Rodríguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011.
Modificaciones
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [3]
Metilación : Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor comprendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión genética. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [4] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionado con la heterocromatina constitutiva. [5] La metilación de la histona lisina también tiene un papel en la reparación del ADN . [6] Por ejemplo, H3K36me 3 es necesario para la reparación recombinante homóloga de roturas de doble cadena de ADN , y H4K20me2 facilita la reparación de dichas roturas mediante la unión de extremos no homólogos . [6]
Acetilación : mediante HAT (histona acetil transferasa); desacetilación: por HDAC (histona desacetilasa): la acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien como las histonas desacetiladas.
Sin embargo, existen muchas más modificaciones de histonas y recientemente los enfoques sensibles de espectrometría de masas han ampliado enormemente el catálogo. [7]
A continuación se proporciona un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión génica ( aquí se describe la nomenclatura de histonas ):
A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código de histonas real tiene el potencial de ser enormemente complejo; cada una de las cuatro histonas estándar se puede modificar simultáneamente en múltiples sitios diferentes con múltiples modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas; cada una puede estar no, mono, di o trimetilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite un potencial de 4,19 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisina diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6,4 Gb / ~150 pb = ~44 millones de histonas si están muy apretadas). . Y esto no incluye la acetilación de lisina (conocida por H3 en nueve residuos), la metilación de arginina (conocida por H3 en tres residuos) o la fosforilación de treonina/serina/tirosina (conocida por H3 en ocho residuos), sin mencionar las modificaciones de otras histonas. [ cita necesaria ]
Por lo tanto, cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de las histonas. Un estudio de aproximadamente 40 modificaciones de histonas en promotores de genes humanos encontró que se utilizaron más de 4000 combinaciones diferentes, de las cuales más de 3000 ocurrieron en un solo promotor. Sin embargo, se descubrieron patrones que incluyen un conjunto de 17 modificaciones de histonas que están presentes juntas en más de 3000 genes. [16] La proteómica de arriba hacia abajo basada en espectrometría de masas ha proporcionado más información sobre estos patrones al poder discriminar la coexistencia de una sola molécula de la colocalización en el genoma o en el mismo nucleosoma. [17] Se han utilizado una variedad de enfoques para profundizar en los mecanismos bioquímicos detallados que demuestran la importancia de la interacción entre las modificaciones de las histonas. Por tanto, patrones específicos de modificaciones de histonas son más comunes que otros. Estos patrones son funcionalmente importantes, pero son complejos y difíciles de estudiar. Actualmente tenemos el mejor conocimiento bioquímico de la importancia de un número relativamente pequeño de modificaciones discretas y unas pocas combinaciones.
Los determinantes estructurales del reconocimiento de histonas por parte de lectores, escritores y borradores del código de histonas son revelados por un creciente conjunto de datos experimentales. [18]
^ Jenuwein T, Allis C (2001). "Traducir el código de histonas". Ciencia . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi : 10.1126/ciencia.1063127. PMID 11498575. S2CID 1883924.
^ ab Shiio, Yuzuru; Eisenman, Robert N. (11 de noviembre de 2003). "La sumoilación de histonas se asocia con la represión transcripcional". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (23): 13225–13230. doi : 10.1073/pnas.1735528100 . PMC 263760 . PMID 14578449.
^ Strahl B, Allis C (2000). "El lenguaje de modificaciones de las histonas covalente". Naturaleza . 403 (6765): 41–5. Código Bib :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID 10638745. S2CID 4418993.
^ abcd Rosenfeld, Jeffrey A; Wang, Zhibin; Schones, Dustin; Zhao, Keji; DeSalle, Rob; Zhang, Michael Q (31 de marzo de 2009). "Determinación de modificaciones de histonas enriquecidas en porciones no genéticas del genoma humano". Genómica BMC . 10 : 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539 . PMID 19335899.
^ Hublitz, Felipe; Alberto, Mareike; Peters, Antoine (28 de abril de 2009). "Mecanismos de represión transcripcional por metilación de histona lisina". La Revista Internacional de Biología del Desarrollo . 10 (1387). Basilea: 335–354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN 1696-3547. PMID 19412890.
^ ab Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). "Metilación de histonas en la reparación del ADN y la práctica clínica: nuevos hallazgos durante los últimos 5 años". J Cáncer . 9 (12): 2072–2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID 29937925.
^ Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, et al. (2011). "Identificación de 67 marcas de histonas y crotonilación de histonas lisina como un nuevo tipo de modificación de histonas". Celúla . 146 (6): 1016–28. doi : 10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443 . PMID 21925322.
^ Benevolenskaya EV (agosto de 2007). "Las histonas H3K4 desmetilasas son esenciales en el desarrollo y diferenciación". Bioquímica. Biol celular . 85 (4): 435–43. doi :10.1139/o07-057. PMID 17713579.
^ abcdefghi Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (mayo de 2007). "Perfiles de alta resolución de metilaciones de histonas en el genoma humano". Celúla . 129 (4): 823–37. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414.
^ abc Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (abril de 2008). "El reclutamiento de DOT1L/KMT4 y la metilación de H3K79 están acoplados de forma ubicua con la transcripción de genes en células de mamíferos". Mol. Celúla. Biol . 28 (8): 2825–39. doi :10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113 . PMID 18285465.
^ abc Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (junio de 2007). "El panorama de las modificaciones de histonas en el 1% del genoma humano en cinco líneas celulares humanas". Res del genoma . 17 (6): 691–707. doi :10.1101/gr.5704207. PMC 1891331 . PMID 17567990.
^ Creyghton, diputado (diciembre de 2010). "La histona H3K27ac separa los potenciadores activos de los potenciadores equilibrados y predice el estado de desarrollo". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 107 (50): 21931–6. doi : 10.1073/pnas.1016071107 . PMC 3003124 . PMID 21106759.
^ Pradeepa, Madapura M.; Grimes, Graeme R.; Kumar, Yatendra; Olley, Gabrielle; Taylor, Gillian CA; Schneider, Robert; Bickmore, Wendy A. (18 de abril de 2016). "La acetilación del dominio globular de histona H3 identifica una nueva clase de potenciadores". Genética de la Naturaleza . 48 (6): 681–686. doi :10.1038/ng.3550. ISSN 1546-1718. PMC 4886833 . PMID 27089178.
^ Liang, G (2004). "Localización distinta de la acetilación de la histona H3 y la metilación de H3-K4 en los sitios de inicio de la transcripción en el genoma humano". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 101 (19): 7357–7362. Código bibliográfico : 2004PNAS..101.7357L. doi : 10.1073/pnas.0401866101 . PMC 409923 . PMID 15123803.
^ Jerónimo, Célia; Poitras, cristiano; Robert, François (30 de julio de 2019). "El reciclaje de histonas por FACT y Spt6 durante la transcripción evita la codificación de modificaciones de histonas". Informes celulares . 28 (5): 1206–1218.e8. doi : 10.1016/j.celrep.2019.06.097 . PMID 31365865.
^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, et al. (2008). "Patrones combinatorios de acetilaciones y metilaciones de histonas en el genoma humano". Nat Genet . 40 (7): 897–903. doi :10.1038/ng.154. PMC 2769248 . PMID 18552846.
^ Taylor BC, Young NL (10 de febrero de 2021). "Combinaciones de modificaciones postraduccionales de histonas". Revista Bioquímica . 487 (3): 511–532. doi :10.1042/BCJ20200170. PMID 33567070.
^ Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 de agosto de 2010). "Genómica estructural del reconocimiento de colas de histonas". Bioinformática . 26 (20): 2629–2630. doi : 10.1093/bioinformática/btq491. PMC 2951094 . PMID 20739309.
enlaces externos
Cellsignal.com Modificaciones de histonas con función y referencias adjuntas
Hoja de descripción general del código de histonas
