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Meduloblastoma

El meduloblastoma es un tipo común de cáncer cerebral primario en niños. Se origina en la parte del cerebro que está hacia atrás y hacia abajo, en el piso del cráneo, en el cerebelo o fosa posterior . [3]

El cerebro se divide en dos partes principales: el cerebro , más grande, en la parte superior, y el cerebelo, más pequeño, en la parte inferior, hacia la parte posterior. Están separados por una membrana llamada tentorio . Por lo tanto, los tumores que se originan en el cerebelo o en la región circundante debajo del tentorio se denominan infratentoriales .

Históricamente, los meduloblastomas se han clasificado como un tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), pero ahora se sabe que el meduloblastoma es distinto de los PNET supratentoriales y ya no se consideran entidades similares. [4]

Los meduloblastomas son tumores invasivos de rápido crecimiento que, a diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales, se propagan a través del líquido cefalorraquídeo y frecuentemente producen metástasis en diferentes lugares a lo largo de la superficie del cerebro y la médula espinal. La metástasis que llega hasta la cola de caballo en la base de la médula espinal se denomina "metástasis en gota".

La tasa de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60 %, 52 % y 47 % a los 5 años, 10 años y 20 años, respectivamente, y los niños evolucionaron mejor que los adultos. [5]

Signos y síntomas

Los signos y síntomas se deben principalmente a un aumento secundario de la presión intracraneal debido al bloqueo del cuarto ventrículo y los tumores suelen estar presentes durante 1 a 5 meses antes de que se haga el diagnóstico. El niño generalmente se vuelve apático, con episodios repetidos de vómitos y dolor de cabeza matutino, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedad gastrointestinal o migraña . [6] Poco después, el niño desarrollará una marcha tambaleante, ataxia troncal , caídas frecuentes, diplopía , papiledema y parálisis del sexto nervio craneal . El vértigo posicional y el nistagmo también son frecuentes, y puede haber pérdida sensorial facial o debilidad motora. Los ataques de descerebración aparecen tarde en la enfermedad.

La metástasis extraneural al resto del cuerpo es rara y, cuando ocurre, es en el contexto de una recaída, más comúnmente en la época previa a la quimioterapia de rutina.

Patogenesia

Los meduloblastomas se encuentran generalmente en la proximidad del cuarto ventrículo, entre el tronco encefálico y el cerebelo. Otros tumores con apariencia y características similares se originan en otras partes del cerebro, pero no son idénticos al meduloblastoma. [7]

Aunque se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células inmaduras o embrionarias en su etapa más temprana de desarrollo, la célula de origen depende del subgrupo de meduloblastoma. Los tumores WNT se originan en el labio rómbico inferior del tronco encefálico, mientras que los tumores SHH se originan en la capa granular externa. [8]

En la actualidad, se cree que los meduloblastomas surgen de células madre cerebelosas a las que se les ha impedido dividirse y diferenciarse en sus tipos celulares normales. Esto explica las variantes histológicas observadas en la biopsia. Tanto las formaciones de pseudorrosetas perivasculares como las de pseudorrosetas de Homer Wright son muy características de los meduloblastomas y se observan en hasta la mitad de los casos. [9] Se puede observar la roseta clásica con células tumorales alrededor de un lumen central. [10]

En el pasado, el meduloblastoma se clasificaba utilizando la histología, pero los estudios genómicos integrados han revelado que el meduloblastoma está compuesto de cuatro variantes moleculares y clínicas distintas denominadas WNT/β-catenina, Sonic Hedgehog , Grupo 3 y Grupo 4. [11] De estos subgrupos, los pacientes con WNT tienen un pronóstico excelente y los pacientes del grupo 3 tienen un pronóstico malo. Además, un empalme alternativo específico del subgrupo confirma aún más la existencia de subgrupos distintos y destaca la heterogeneidad transcripcional entre subgrupos. [12] La amplificación de la vía Sonic Hedgehog es el subgrupo mejor caracterizado, con un 25% de los tumores humanos que tienen mutaciones en Patched, Sufu (Suppressor of Fused Homolog), Smoothened u otros genes en esta vía. [13] [14] Los meduloblastomas también se observan en el síndrome de Gorlin, así como en el síndrome de Turcot . Se identificaron mutaciones recurrentes en los genes CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A y TBR1 en individuos con meduloblastoma. [15] Otras vías interrumpidas en algunos meduloblastomas incluyen las vías de señalización MYC , Notch , BMP y TGF-β . [13] [14] [6] [16] [17] [18] [19] [3] [ citas excesivas ]

Diagnóstico

El tumor es característico en la resonancia magnética ponderada en T1 y T2, con un realce heterogéneo y una ubicación típica adyacente al cuarto ventrículo y con extensión hacia él. Histológicamente, el tumor es sólido, de color rosa grisáceo y está bien delimitado. El tumor es muy celular, con alta actividad mitótica , poco citoplasma y tendencia a formar racimos y rosetas.

El sistema de estadificación de Chang se puede utilizar para realizar el diagnóstico. [20]

El perfil de metilación del ADN del meduloblastoma permite una subclasificación sólida y una mejor predicción de resultados utilizando biopsias fijadas con formalina. [21]

El diagnóstico correcto del meduloblastoma puede requerir descartar un tumor rabdoide teratoide atípico . [22]

Tratamiento

El tratamiento comienza con la extirpación quirúrgica máxima del tumor. La adición de radioterapia a todo el eje neurológico y quimioterapia puede aumentar la supervivencia sin enfermedad. Esta combinación puede permitir una supervivencia de 5 años en más del 80% de los casos. Algunas evidencias indican que la irradiación con haz de protones reduce el impacto de la radiación en las áreas coclear y cardiovascular y reduce los efectos cognitivos tardíos de la irradiación craneal. [23] [24]

La presencia de características desmoplásicas, como la formación de tejido conectivo, ofrece un mejor pronóstico. El pronóstico es peor si el niño tiene menos de 3 años, el grado de resección es inadecuado o si se produce cualquier diseminación al LCR, espinal, supratentorial o sistémica. La demencia después de la radioterapia y la quimioterapia es un resultado común que aparece de dos a cuatro años después del tratamiento. Los efectos secundarios del tratamiento con radiación pueden incluir deterioro cognitivo, enfermedad psiquiátrica, retraso del crecimiento óseo, pérdida de audición y alteración endocrina. [3] [6] [16] El aumento de la presión intracraneal se puede controlar con corticosteroides o una derivación ventriculoperitoneal . Un enfoque para monitorear el desarrollo del tumor y la respuesta al tratamiento mediante biopsia líquida es prometedor, pero sigue siendo un desafío. [25]

Quimioterapia

La quimioterapia se utiliza a menudo como parte del tratamiento. Sin embargo, la evidencia de su beneficio no es clara hasta 2013. [26] Se utilizan unos pocos regímenes quimioterapéuticos diferentes para el meduloblastoma; la mayoría implica una combinación de lomustina , cisplatino , carboplatino , vincristina o ciclofosfamida . En pacientes más jóvenes (menos de 3 a 4 años de edad), la quimioterapia puede retrasar, o en algunos casos incluso eliminar, la necesidad de radioterapia. Sin embargo, tanto la quimioterapia como la radioterapia a menudo tienen efectos de toxicidad a largo plazo, incluidos retrasos en el desarrollo físico y cognitivo, mayor riesgo de segundos cánceres y mayores riesgos de enfermedad cardíaca. [27] [28]

Resultados

El cariotipo basado en matrices de 260 meduloblastomas dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos según los perfiles citogenéticos: [29]

El perfil transcripcional muestra la existencia de cuatro subgrupos principales (Wnt, Shh, Grupo 3 y Grupo 4). [11]

Supervivencia

La tasa de supervivencia relativa acumulada histórica para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5, 10 y 20 años, respectivamente. Los pacientes diagnosticados con un meduloblastoma o PNET tienen 50 veces más probabilidades de morir que un miembro compatible de la población general. Una tasa de supervivencia relativa a 5 años basada en la población (SEER) indicó un 69% en general: 72% en niños (1 a 9 años) y 67% en adultos (20 años o más). La tasa de supervivencia a 20 años es del 51% en niños. Los niños y los adultos tienen diferentes perfiles de supervivencia, y los adultos tienen peores resultados que los niños solo después del cuarto año después del diagnóstico (después de controlar el aumento de la mortalidad de fondo). Antes del cuarto año, las probabilidades de supervivencia son casi idénticas. [5] Las secuelas a largo plazo del tratamiento estándar incluyen disfunción hipotálamo-hipofisaria y tiroidea y deterioro intelectual. Los déficits hormonales e intelectuales creados por estas terapias causan un deterioro significativo de los sobrevivientes. [30] [¿ fuente autopublicada? ]

En los estudios clínicos actuales, los pacientes se dividen en grupos de riesgo bajo, estándar y alto:

Epidemiología

Los meduloblastomas afectan a poco menos de dos personas por millón por año, y afectan a los niños 10 veces más que a los adultos. [36] El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral más frecuente en niños después del astrocitoma pilocítico [37] y el tumor cerebral maligno más común en niños, representando el 14,5% de los tumores cerebrales recién diagnosticados. [38] En adultos, el meduloblastoma es raro, representando menos del 2% de las neoplasias malignas del sistema nervioso central. [39]

La tasa de nuevos casos de meduloblastoma infantil es mayor en varones (62%) que en mujeres (38%), una característica que no se observa en adultos. [36] [40] El meduloblastoma y otros PNET son más frecuentes en niños pequeños que en niños mayores. Alrededor del 40% de los pacientes con meduloblastoma son diagnosticados antes de los cinco años, el 31% tienen entre 5 y 9 años, el 18,3% tienen entre 10 y 14 años y el 12,7% tienen entre 15 y 19 años. [41]

Modelos de investigación

Utilizando la transferencia génica del antígeno T grande de SV40 en células precursoras neuronales de ratas, se estableció un modelo de tumor cerebral. Los PNET eran histológicamente indistinguibles de sus contrapartes humanas y se han utilizado para identificar nuevos genes involucrados en la carcinogénesis de tumores cerebrales humanos. [42] El modelo se utilizó para confirmar que p53 era uno de los genes involucrados en meduloblastomas humanos, pero dado que solo alrededor del 10% de los tumores humanos mostraron mutaciones en ese gen, el modelo se puede utilizar para identificar los otros socios de unión del antígeno T grande de SV40, además de p53 . [43] [44] En un modelo de ratón, la alta frecuencia de meduloblastoma parece ser causada por la regulación negativa de Cxcl3, con Cxcl3 inducido por Tis21 . [45] Consistentemente, el tratamiento con Cxcl3 previene completamente el crecimiento de lesiones de meduloblastoma en un modelo de ratón de tipo Shh de meduloblastoma. [46] Por lo tanto, CXCL3 es un objetivo para la terapia del meduloblastoma.

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