La brasofensina ( NS-2214, BMS-204756 ) es un inhibidor de la recaptación de dopamina feniltropano que había estado en desarrollo por Bristol-Myers Squibb y la extinta compañía NeuroSearch para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer .
En 1996, la brasofensina entró en la fase I de los ensayos en Estados Unidos y en la fase II de los ensayos en Dinamarca. [1] Entre 1996 y 1999, Bristol-Myers Squibb (BMS) participó en el desarrollo y las pruebas antes de abandonar la colaboración con NeuroSearch. En 2001, se confirmó que se había interrumpido su desarrollo. [2]
En modelos animales de la enfermedad de Parkinson , la brasofensina fue eficaz para estimular la actividad locomotora y revertir la acinesia . [3] Los ensayos de fase II en humanos se llevaron a cabo en 1996 y se demostró que la brasofensina era eficaz y bien tolerada en una dosis de 4 mg; [4] sin embargo, el desarrollo se detuvo después de que se informara la isomerización cis-anti in vivo del grupo 2α-metiloxima. [5]
En la enfermedad de Parkinson, los síntomas no comienzan a manifestarse hasta que se produce una reducción del 80% de las neuronas dopaminérgicas, particularmente en la región cerebral de la sustancia negra .
La brasofensina no es particularmente estable y se metaboliza fácilmente. Se estudió en humanos en dosis que oscilaban entre 2 y 50 mg. [6] Debido a que el metabolismo en ratas es mucho mayor que en humanos, la cantidad de metabolitos detectados en su orina (y heces ) también fue mucho mayor que en los humanos, quienes excretan más del producto intacto. En estudios de radiomarcaje con 14 C , la mayor parte (~90%) del 14 C se detectó en la orina de humanos, mientras que en el caso de las ratas hasta el 80% del 14 C estaba en sus heces. [6]
La isomerización de la brasofensina no implicó la epimerización en la posición 2 del anillo de tropano, sino que implicó la E / Z -isomerización de la imina (es decir, "metil-aldoxima"). [6] Se creía que este proceso ocurre in vivo , aunque no se puede descartar como posibilidad que también ocurra cierta isomerización antes de la ingestión. Al isómero ( Z ) se le ha asignado el nombre BMS-205912.
La formación de iminas es un proceso reversible y, en el estudio de Zhu et al . [6], no se recuperó ni detectó ningún aldehído mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas . En cambio, los productos de degradación fueron metabolitos N -desmetilados.