Un bloqueador de canales es el mecanismo biológico en el que se utiliza una molécula particular para impedir la apertura de canales iónicos con el fin de producir una respuesta fisiológica en una célula. El bloqueo de canales se lleva a cabo por diferentes tipos de moléculas, como cationes, aniones, aminoácidos y otras sustancias químicas. Estos bloqueadores actúan como antagonistas de los canales iónicos , impidiendo la respuesta que normalmente se proporciona mediante la apertura del canal.
Los canales iónicos permiten el paso selectivo de iones a través de las membranas celulares mediante el uso de proteínas que funcionan como poros, lo que permite el paso de carga eléctrica dentro y fuera de la célula. [1] Estos canales iónicos suelen estar bloqueados, lo que significa que requieren un estímulo específico para hacer que el canal se abra y se cierre. Estos tipos de canales iónicos regulan el flujo de iones cargados a través de la membrana y, por lo tanto, median el potencial de membrana de la célula.
Las moléculas que actúan como bloqueadores de canales son importantes en el campo de la farmacología, ya que una gran parte del diseño de fármacos consiste en el uso de antagonistas de canales iónicos para regular la respuesta fisiológica. La especificidad de las moléculas bloqueadoras de canales en determinados canales las convierte en una herramienta valiosa en el tratamiento de numerosos trastornos. [2] [3]
Para comprender el mecanismo de los bloqueadores de canales, es fundamental entender la composición de los canales iónicos. Su función principal es contribuir al potencial de membrana en reposo de una célula a través del flujo de iones a través de una membrana celular. Para lograr esta tarea, los iones deben poder atravesar la región hidrofóbica de una membrana de bicapa lipídica , un proceso desfavorable. Para ayudar en el transporte de iones, los canales iónicos forman un poro hidrofílico a través de la membrana que permite la transferencia, generalmente desfavorable, de moléculas hidrofílicas. [4] Varios canales iónicos tienen diferentes mecanismos de función. Entre ellos se incluyen:
Las moléculas que actúan como bloqueadores de los canales iónicos se pueden utilizar en relación con cualquiera de estos diversos canales. Por ejemplo, los canales de sodio, que son esenciales para la producción de potenciales de acción , se ven afectados por muchas toxinas diferentes. La tetrodotoxina (TTX), una toxina que se encuentra en el pez globo, bloquea por completo el transporte de iones de sodio al bloquear la región del filtro de selectividad del canal. [5] Gran parte de la estructura de los poros de los canales iónicos se ha dilucidado a partir de estudios que utilizaron toxinas para inhibir la función del canal. [6] [7] [8]
Herramientas como la cristalografía de rayos X y la electrofisiología han sido esenciales para localizar los sitios de unión de las moléculas de bloqueo de canales abiertos. Al estudiar la composición biológica y química de los canales iónicos, los investigadores pueden determinar la composición de las moléculas que se unen a ciertas regiones. La cristalografía de rayos X proporciona una imagen estructural del canal y la molécula en cuestión. [9] La determinación de la hidrofobicidad de los dominios del canal a través de gráficos de hidrofobicidad también proporciona pistas sobre la composición química de la molécula y por qué se une a una determinada región. Por ejemplo, si una proteína se une a una región hidrófoba del canal (y, por lo tanto, tiene una región transmembrana), la molécula en cuestión podría estar compuesta por los aminoácidos alanina , leucina o fenilalanina , ya que todos son hidrófobos en sí mismos. [10] La electrofisiología también es una herramienta importante para identificar la estructura del canal, ya que el análisis de los factores iónicos que conducen a la activación del canal puede ser fundamental para comprender las acciones inhibidoras de las moléculas de bloqueo de canales abiertos. [3] [9]
Los bloqueadores de canales son antagonistas de los canales iónicos respectivos. Muchos canales tienen puntos de unión para elementos reguladores que pueden promover o reprimir la función normal dependiendo de los requisitos dentro de la célula y el organismo. La función normal de la unión del agonista es la generación de cambios celulares que conducen a varios efectos posteriores; estos efectos van desde la alteración del potencial de membrana hasta el inicio de cascadas de señalización . [11] Por el contrario, cuando los bloqueadores de canales abiertos se unen a la célula, impiden la función normal de la unión del agonista. Por ejemplo, los canales dependientes del voltaje se abren y cierran según el potencial de membrana y son fundamentales en la generación de potenciales de acción al permitir que los iones fluyan a través de gradientes establecidos. Sin embargo, los bloqueadores de canales abiertos pueden unirse a estos canales para evitar que los iones fluyan, inhibiendo así el inicio de un potencial de acción. [12]
Muchos compuestos orgánicos diferentes pueden actuar como bloqueadores de canales a pesar de la especificidad del canal. Los canales han desarrollado estructuras que, debido a sus regiones que abarcan la membrana, pueden discriminar entre varios iones o compuestos. Por ejemplo, algunos objetos son demasiado grandes para caber en canales que están estructuralmente especificados para transportar objetos más pequeños, como un ion de potasio que intenta encajar en un canal de sodio. Por el contrario, algunos objetos son demasiado pequeños para ser estabilizados adecuadamente por ciertos poros del canal, como un ion de sodio que intenta pasar a través de un canal de potasio. [11] [13] En ambos casos, el flujo del canal no está permitido. Sin embargo, siempre que un compuesto particular posea una afinidad química adecuada con un canal, ese compuesto puede ser capaz de unirse y bloquear el poro del canal. Por ejemplo, TTX puede unirse e inactivar canales de sodio dependientes de voltaje, a pesar del hecho de que TTX es mucho más grande y químicamente diferente a los iones de sodio. Dadas las disparidades en tamaño y propiedades químicas entre TTX y un ion de sodio, este es un ejemplo de estructura que se utiliza para bloquear canales generalmente específicos. [14]
Un bloqueo de canal puede ser inducido por muchos tipos diferentes de compuestos orgánicos siempre que puedan unirse a alguna porción del poro del canal objetivo. La cinética de los bloqueadores de canales se entiende principalmente a través de su uso como anestésicos . Los anestésicos locales funcionan induciendo un estado de bloqueo fásico en las neuronas objetivo. [13] Inicialmente, los bloqueadores de canales abiertos no previenen eficazmente los potenciales de acción, ya que se bloquean pocos canales y el bloqueador en sí puede liberarse del canal de forma rápida o lenta según sus características. Sin embargo, los bloqueos fásicos ocurren a medida que la despolarización repetida aumenta la afinidad de los bloqueadores por los canales en la neurona. La combinación de un aumento en los canales disponibles y el cambio en la conformación del canal para aumentar la afinidad de unión del bloqueador son responsables de esta acción. [13] [15] [16]
Varias enfermedades neurodegenerativas se han asociado con una activación excesiva del receptor NMDA destinada a mediar la neurotoxicidad dependiente del calcio . Los investigadores han examinado muchos antagonistas NMDA diferentes y su eficacia terapéutica, ninguno de los cuales ha concluido que sea seguro y eficaz. [17] Durante años, los investigadores han estado investigando los efectos de un bloqueo de canal abierto, la memantina , como una opción de tratamiento para la neurotoxicidad. Han planteado la hipótesis de que las tasas de bloqueo y desbloqueo más rápidas, y la cinética general, de la memantina podrían ser la razón subyacente de la tolerancia clínica. [17] [3] Como antagonista no competitivo, la memantina debería llevar los niveles de NMDA cerca de lo normal a pesar de la alta concentración de glutamato . Basándose en esta información, los investigadores han especulado que algún día la memantina podría utilizarse como un bloqueo de canal abierto para prevenir el aumento de los niveles de glutamato asociados con la neurotoxicidad con pocos o ningún efecto secundario en comparación con otras opciones de tratamiento. [17]
La enfermedad de Alzheimer , un trastorno neurodegenerativo específico, está vinculada a interrupciones de la neurotransmisión glutamatérgica que se cree que resultan en los síntomas cognitivos básicos del Alzheimer. [18] [2] [3] Los investigadores sugieren que los agonistas no competitivos del receptor NMDA se pueden utilizar para ayudar en el manejo de estos síntomas sin producir efectos secundarios graves. [18] Como uno de los únicos medicamentos aprobados para el tratamiento del Alzheimer, se ha demostrado que la memantina permite que las corrientes postsinápticas excitatorias permanezcan inalteradas mientras disminuye la incidencia y amplitud de las corrientes postsinápticas inhibidoras. [19] La evidencia apoya la hipótesis de que tanto la fuerte dependencia del voltaje como la cinética rápida de la memantina pueden ser responsables de la disminución de los efectos secundarios y el progreso cognitivo. [20]
La fibrosis quística es una enfermedad genética progresiva que está relacionada con la disfunción del regulador transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ). [21] El bloqueo de este canal por ciertas sustancias citoplasmáticas con carga negativa da como resultado una reducción del transporte de iones de cloruro y aniones de bicarbonato, así como una reducción de la secreción de líquidos y sal. Esto da como resultado una acumulación de moco espeso, que es característico de la fibrosis quística. [21]
Los bloqueadores de los canales son esenciales en el campo de la anestesia. Los inhibidores de los canales de sodio se utilizan como antiepilépticos y antiarrítmicos , ya que pueden inhibir los tejidos hiperexcitables de un paciente. [22] La introducción de bloqueadores específicos de los canales de sodio en un tejido permite la unión preferencial del bloqueador a los canales de sodio, lo que da como resultado una inhibición final del flujo de sodio en el tejido. Con el tiempo, este mecanismo conduce a una disminución general de la excitación tisular. La hiperpolarización prolongada interrumpe la recuperación normal del canal y permite una inhibición constante, lo que proporciona un control dinámico de los anestésicos en un entorno determinado. [22]
La exposición excesiva al glutamato produce neurotoxicidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En concreto, la sobreactivación de los receptores de glutamato de tipo NMDA se ha relacionado con la excitotoxicidad de las células neuronales y la muerte celular. [18] [2] Una posible solución a este problema es una disminución de la actividad del receptor NMDA, sin interferir tan drásticamente como para causar efectos secundarios clínicos. [23]
En un intento de prevenir una mayor neurodegeneración, los investigadores han utilizado memantina, un bloqueador de canales abiertos, como forma de tratamiento. Hasta ahora, el uso de memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer da como resultado rápidamente un progreso clínico en muchos síntomas diferentes. Se cree que la memantina funciona de manera eficaz debido a su capacidad para modificar rápidamente su cinética, lo que evita la acumulación en el canal y permite la transmisión sináptica normal. Se ha descubierto que otros bloqueadores de canales bloquean toda la actividad del receptor NMDA, lo que provoca efectos secundarios clínicos adversos. [3]
Los reguladores transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) funcionan en el transporte de iones de cloruro, aniones de bicarbonato y fluidos. [24] Se expresan principalmente en las membranas apicales de las células epiteliales en los tejidos respiratorio, pancreático, gastrointestinal y reproductivo. [21] [24] La función de CFTR anormalmente elevada da como resultado una secreción excesiva de fluidos. Se ha demostrado que los inhibidores de CFTR de alta afinidad, como CFTR inh -172 y GlyH-101, son eficientes en el tratamiento de las diarreas secretoras. [25] [26] Teóricamente, los bloqueadores de los canales CFTR también pueden ser útiles como anticonceptivos masculinos. Los canales CFTR median la entrada de aniones de bicarbonato, que es esencial para la capacitación de los espermatozoides . [27]
Se sabe que varios tipos de sustancias bloquean los canales de iones cloruro del CFTR. Algunas de las sustancias más conocidas y estudiadas incluyen sulfonilureas, arilaminobencenoatos y estilbenos disulfónicos. [28] [29] [30] Estos bloqueadores dependen del lado, ya que ingresan al poro exclusivamente desde el lado citoplasmático, dependen del voltaje, ya que los potenciales de membrana hiperpolarizados favorecen la entrada de sustancias con carga negativa al poro desde el lado citoplasmático, y dependen de la concentración de iones cloruro, ya que los iones cloruro extracelulares altos repelen electrostáticamente a los bloqueadores con carga negativa de regreso al citoplasma. [31]
Existen varias clases principales de bloqueadores de canales, entre las que se incluyen:
También existen los siguientes tipos que actúan sobre los canales iónicos controlados por ligando (LGIC) a través de la unión a su poro:
También se sabe que los bloqueadores de canales actúan en los receptores AMPA , receptores de glicina , receptores de kainato , receptores P2X y canales activados por zinc (Zn 2+ ) . El tipo de inhibición mediada por los bloqueadores de canales puede denominarse no competitiva o no competitiva .