La cromatina bivalente son segmentos de ADN, unidos a proteínas histonas , que tienen reguladores epigenéticos tanto represores como activadores en la misma región. [1] Estos reguladores funcionan para mejorar o silenciar la expresión de genes. [2] Dado que estos reguladores funcionan en oposición entre sí, normalmente interactúan con la cromatina en diferentes momentos. Sin embargo, en la cromatina bivalente, ambos tipos de reguladores interactúan con el mismo dominio al mismo tiempo. [2] Los dominios de cromatina bivalente normalmente se asocian con promotores de genes de factores de transcripción que se expresan en niveles bajos. [1] [3] También se ha descubierto que los dominios bivalentes desempeñan un papel en la regulación del desarrollo en células madre embrionarias pluripotentes , la impronta genética y el cáncer . [1] [2] [4]
Los reguladores epigenéticos antagónicos más comunes que se encuentran juntos en los dominios de cromatina bivalente son las marcas de metilación en la histona 3 lisina 4 ( H3K4me3 ) y la histona 3 lisina 27 ( H3K27me3 ). [2] La marca H3K27me3 silencia el gen mientras que la marca H3K4me3 permite que el gen no se silencie permanentemente y se active cuando sea necesario. [2] Las células madre embrionarias y los genes impresos están asociados con marcas activadoras (H3K4me3) y represivas (H3K27me3), ya que permiten reprimir un gen hasta que se necesite la activación. [2] [4] Aunque hay abundante evidencia de la colocalización de H3K4me3 y H3K27me3 en la misma ubicación en el genoma, la mayoría de la evidencia sugiere que no ocurren en la misma molécula sino que pueden ocurrir en diferentes copias de la histona H3 dentro del mismo nucleosoma . [5]
Los dominios de cromatina bivalentes se encuentran en las células madre embrionarias (ES) y desempeñan un papel importante en la diferenciación celular. Cuando se mantiene una célula ES en su estado indiferenciado, se utilizan dominios bivalentes de ADN para silenciar los genes de desarrollo que activarían la diferenciación celular, mientras se mantienen los genes preparados y listos para ser activados. [3] Cuando una célula ES recibe una señal para diferenciarse en un linaje celular específico, se necesita la activación de los genes de desarrollo específicos para la diferenciación. [3] Los genes de desarrollo necesarios se activarán y los otros genes que no son necesarios para ese linaje celular se reprimirán a través de sus dominios bivalentes. [2]
Las marcas H3K4me3 y H3K27me3 que se encuentran en los dominios bivalentes regulan si una célula madre embrionaria se diferencia o permanece sin especificar (estado pluripotente). Las marcas epigenéticas contribuyen a la expresión de algunos genes y al silenciamiento de otros durante la pluripotencia y la diferenciación. Las marcas H3K27me3 reprimen los genes de control del desarrollo y evitan que la célula se diferencie, para garantizar que la célula mantenga la pluripotencia. [2] Aunque esta marca reprime los genes de control del linaje, los mantiene listos para la activación tras la diferenciación. [2] Cuando la célula recibe la señal para diferenciarse en un tipo específico de célula, H3K27me3 se eliminará de los genes necesarios para la diferenciación, mientras que H3K27me3 mantiene la represión de los genes de control del desarrollo que no son necesarios para el linaje elegido. [2] El proceso regulado por el desarrollo de resolución de la cromatina bivalente se ve facilitado por la actividad de los remodeladores de cromatina-ATP como SWI/SNF , que hidrolizan el ATP para expulsar las proteínas del grupo Polycomb de la cromatina bivalente. [6]
Solo un subconjunto específico de reguladores será activado por H3K4me3 para dar un cierto linaje celular. [2] Esta marca activa los reguladores del desarrollo tras la diferenciación y hace que los genes necesarios para la diferenciación sean más eficientes. [2] Tener la marca activadora H3K4me3 protege a los genes de ser silenciados permanentemente al repeler los represores de la transcripción y bloquear la metilación represiva del ADN. [2]
Una vez que la célula se ha diferenciado en un tipo específico de célula, sólo una de las marcas permanece asociada a la cromatina. [2]
La impronta es el proceso por el cual se silencia un alelo parental mientras se expresa el alelo del otro progenitor. El gen humano GRB10 muestra expresión génica impresa y, en ratones, esta expresión impresa de Grb10 es posible gracias a la presencia de cromatina bivalente. [4] El gen Grb10 en ratones tiene un dominio bivalente que utiliza modificaciones H3K4me3 y H3K27me3 como herramienta para expresar genes de un progenitor mientras que el otro está silenciado. [4] Esto permite que el gen sea expresado por un solo progenitor en un tejido específico. [4] En la mayoría de los tejidos somáticos, el gen Grb10 se expresa a partir del alelo materno, excepto en el cerebro, donde se expresa a partir del alelo paterno. [4] Las marcas H3K4me3 y H3K27me3 se utilizan en el alelo paterno del gen para mantenerlo silenciado en todos los tejidos excepto en el cerebro. [4] Las mismas marcas de metilación se utilizan en el alelo materno del gen en el tejido cerebral. Cuando se expresan los genes, la marca represiva H3K27me3 se elimina del dominio bivalente.