La benzhidrocodona ( DCI ) (contracción de benzoato - hidrocodona ) es un profármaco opioide de la clase de los morfinanos . Su estructura química consiste en hidrocodona acoplada con ácido benzoico . La benzhidrocodona en sí es inactiva y actúa como un profármaco de la hidrocodona tras la escisión de la porción benzoato de la molécula. [1]
Está diseñado para ser un analgésico opioide con pocas posibilidades de uso recreativo . [2]
Creado por Kempharm, Inc., una empresa biofarmacéutica de Coralville, Iowa, el presidente y director ejecutivo, Travis Mickle, cree que el enfoque basado en las moléculas para disuadir el abuso puede ser más eficaz que muchos enfoques basados en formulaciones. [3] [4]
Cuando se aprobó, Apadaz recibió una etiqueta que destacaba todos los aspectos relevantes del fármaco, incluido el perfil de abuso más bajo en comparación con la combinación tradicional de hidrocodona y acetaminofeno. La etiqueta mostraba varios elementos que respaldaban un perfil de abuso más bajo que la combinación tradicional de hidrocodona y acetaminofeno; a saber, un menor gusto por el fármaco en las primeras dos horas después del abuso intranasal (inhalación) y la conversión de benzhidrocodona en hidrocodona in vitro como un "proceso difícil" (la benzhidrocodona es un fármaco más difícil de abusar según los documentos del comité asesor de la FDA). [5] [6]
La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la benzhidrocodona y el acetaminofeno (Apadaz) para el tratamiento a corto plazo (no más de 14 días) del dolor agudo lo suficientemente intenso como para requerir un analgésico opioide y cuando los tratamientos alternativos son inadecuados. [4]
La benzhidrocodona es un profármaco de la hidrocodona. La hidrocodona es un agonista completo de los receptores opioides con una mayor afinidad por el receptor opioide mu. Al unirse, la hidrocodona produce un efecto analgésico sin límite máximo. Se desconoce el mecanismo exacto de analgesia. El paracetamol es un analgésico no opioide ni salicilato. No se ha determinado el mecanismo específico de analgesia. [4]
La hidrocodona causa depresión respiratoria y miosis. La hidrocodona disminuye la motilidad gastrointestinal (GI) al aumentar el tono del músculo liso y disminuir las contracciones propulsivas, lo que puede provocar estreñimiento. [4]
La hidrocodona provoca la dilatación de los vasos sanguíneos periféricos, lo que puede causar hipotensión y síncope. La vasodilatación, junto con la liberación de histamina, puede provocar prurito, sudoración y sofocos. [4]
La hidrocodona, al igual que otros opioides, estimula la secreción de prolactina, hormona del crecimiento (GH), insulina y glucagón. Por el contrario, la hidrocodona inhibe la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH). El uso crónico de hidrocodona puede provocar deficiencia de andrógenos, lo que puede provocar disminución de la libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. [4]
El uso de hidrocodona puede suprimir el sistema inmunológico. [4]
Los estudios de bioequivalencia han demostrado que la benzhidrocodona/APAP es bioequivalente a otros productos combinados de hidrocodona de liberación inmediata, como 7,5 mg de hidrocodona/200 mg de ibuprofeno (Vicoprofen) y 7,5 mg de hidrocodona/325 mg de acetaminofeno (Norco). [4]
La benzhidrocodona se metaboliza a hidrocodona por las enzimas intestinales. La hidrocodona puede sufrir O-desmetilación a través de CYP2D6, N-desmetilación a través de CYP3A4 y reducción 6-ceto. La O-metilación de la hidrocodona produce hidromorfona, un potente opioide. El paracetamol se metaboliza en el hígado a través de conjugación de glucurónido, conjugación de sulfato u oxidación. La vía de oxidación dependiente de CYP450 (CYP1A2, CYP2E1 y CYP3A4) produce un metabolito reactivo que se conjuga con glutatión. El conjugado de glutatión se metaboliza luego a conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico. [4]
La hidrocodona se excreta principalmente en la orina. La semivida promedio de la hidrocodona es de 4,5 horas. Los metabolitos del paracetamol también se eliminan en la orina. La semivida promedio del paracetamol es de 2 a 3 horas en adultos. [4]
La benzhidrocodona/APAP tiene potencial de causar adicción, así como abuso y uso indebido, lo que puede resultar en sobredosis y muerte. Puede producirse depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal. La ingestión accidental puede causar una sobredosis mortal de hidrocodona. La hidrocodona puede causar síndrome de abstinencia de opioides neonatal cuando se toma durante el embarazo. La benzhidrocodona/APAP contiene acetaminofeno, que puede causar insuficiencia hepática aguda en dosis altas (>4000 mg al día en adultos sanos). El uso de benzhidrocodona/APAP con inhibidores de CYP3A4 puede causar una sobredosis mortal de hidrocodona. El uso de benzhidrocodona/APAP con benzodiazepinas u otros depresores del sistema nervioso central puede causar sedación, depresión respiratoria, coma o muerte. La benzhidrocodona es una sustancia controlada de la Lista II. Al igual que otros opioides, la benzhidrocodona tiene el potencial de ser objeto de abuso. El uso crónico de benzhidrocodona puede conducir al desarrollo de tolerancia y dependencia física. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir por la interrupción abrupta o la reducción rápida de la dosis de benzhidrocodona. [4]
La seguridad de la benzhidrocodona/APAP se evaluó en un total de 200 adultos sanos en seis estudios de fase 1. Los sujetos recibieron al menos una dosis oral de benzhidrocodona/APAP. Los eventos adversos más comunes en estos estudios fueron náuseas (21,5 %), somnolencia (18,5 %), vómitos (13,0 %), estreñimiento (12,0 %), prurito (11,5 %), mareos (7,5 %) y dolor de cabeza (6,0 %). [4]
El uso de benzhidrocodona/APAP con fármacos serotoninérgicos puede causar síndrome serotoninérgico. Los opioides agonistas/antagonistas mixtos y agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico de la benzhidrocodona/APAP o causar síntomas de abstinencia. Los IMAO pueden aumentar los efectos de la benzhidrocodona/APAP. [4]
La benzhidrocodona/APAP está contraindicada en pacientes con depresión respiratoria significativa, asma bronquial en un entorno no controlado, obstrucciones gastrointestinales conocidas o sospechadas (incluido el íleo paralítico). También está contraindicada en pacientes que han experimentado hipersensibilidad a la hidrocodona, al paracetamol o a cualquier otro componente de la fórmula. [4]
La hidrocodona puede causar síndrome de abstinencia de opioides neonatal cuando se toma durante el embarazo. Los estudios de reproducción y desarrollo de paracetamol en ratas y ratones han demostrado fetotoxicidad, necrosis del hígado y riñón en la rata preñada y el feto, retraso del crecimiento y disminución de la capacidad reproductiva de la descendencia. La hidrocodona y el paracetamol están presentes en la leche materna. El uso crónico de opioides puede causar infertilidad. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Los pacientes mayores de 65 años pueden tener una mayor sensibilidad a la hidrocodona. La benzhidrocodona/APAP se excreta principalmente a través de los riñones; por lo tanto, los pacientes geriátricos con deterioro de la función renal pueden experimentar más reacciones adversas. No se ha determinado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la benzhidrocodona/APAP. No se ha determinado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la benzhidrocodona/APAP. [4]
Cada comprimido de liberación inmediata de benzhidrocodona/APAP contiene 6,12 mg de benzhidrocodona (equivalente a 6,67 mg de clorhidrato de benzhidrocodona) y 325 mg de paracetamol. Los comprimidos son blancos, tienen forma de cápsula y llevan grabado en un lado "KP201". La dosis debe comenzar con uno o dos comprimidos cada cuatro a seis horas, según sea necesario para el dolor. La dosis no debe superar los 12 comprimidos en un período de 24 horas. La dosis total de benzhidrocodona/APAP y cualquier otro producto que contenga paracetamol no debe superar los 4000 mg de paracetamol en un período de 24 horas. [4]
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