Proguanil , también conocido como clorguanida y cloroguanida , es un medicamento utilizado para tratar y prevenir la malaria . [3] [4] A menudo se usa junto con cloroquina o atovacuona . [4] [3] Cuando se usa con cloroquina, la combinación tratará la malaria leve resistente a la cloroquina. [3] Se toma por vía oral. [4]
Los efectos secundarios incluyen diarrea, estreñimiento, erupciones cutáneas, caída del cabello y picazón. [3] Debido a que la malaria tiende a ser más grave durante el embarazo , el beneficio generalmente supera el riesgo. [3] Si se usa durante el embarazo, se debe tomar con folato . [3] Probablemente sea seguro usarlo durante la lactancia . [3] El hígado convierte el proguanil en su metabolito activo, cicloguanil . [4]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] En los Estados Unidos y Canadá solo está disponible en combinación como atovacuona/proguanil . [6]
Cuando el ataque japonés a Pearl Harbor inició la Segunda Guerra Mundial en el Pacífico , Estados Unidos se interesó mucho en los medicamentos contra la malaria y financió un gran programa conjunto entre Estados Unidos y el Reino Unido para encontrar nuevos fármacos de este tipo, no tóxicos y fáciles de producir. [7] Se le unió un equipo dirigido por Frank Rose en la Sección de Productos Químicos Médicos de Imperial Chemical Industries (más tarde División de Productos Farmacéuticos, que terminó escindida en Zeneca ) en Blackley , que anteriormente desarrolló una forma de fabricar mepacrina , un antipalúdico fabricado exclusivamente en Alemania antes de la guerra. [7]
Rose y su colega Frank Curd decidieron concentrarse en las pirimidinas por ser relativamente simples de sintetizar, aunque el Panel Asesor recomendó no hacerlo porque la mayoría de los antipalúdicos para entonces eran quinolinas o acridinas . Al comprobar uno tras otro posibles derivados de 2,4-diaminopiridina con una cadena lateral básica y una fracción bencenoide , notaron un patrón geométrico en los análogos eficaces y se preguntaron si podrían reproducir su interesante actividad biológica con moléculas aún más simples, sin el anillo de pirimidina. y probó biguanidas (entonces llamadas diguanidas) con las que Rose estaba familiarizado debido a su investigación anterior sobre sulfonamidas con gran efecto. [8] El fármaco fue introducido por ICI en 1945.
Proguanil se utiliza para la prevención y el tratamiento de la malaria tanto en adultos como en niños, particularmente en áreas donde se ha informado malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina . Generalmente se toma en combinación con atovacuona , otro fármaco antipalúdico. [9]
También es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las otras formas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos ; la tasa de éxito supera el 93%. [10]
El proguanil generalmente se tolera bien y la mayoría de las personas no experimentan efectos secundarios. Sin embargo, los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, náuseas, dolor de cabeza y fiebre. Tomar proguanil con alimentos puede disminuir estos efectos secundarios. [11] Proguanil no debe ser tomado por personas con insuficiencia renal grave, mujeres embarazadas o mujeres que estén amamantando a niños de menos de 5 kg. [12] También ha habido informes de niveles elevados de enzimas hepáticas, que pueden permanecer altos hasta 4 semanas después de finalizar el tratamiento. [13]
Cuando se usa solo, el proguanil funciona como un profármaco . Su metabolito activo, cicloguanil , es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR). [14] Aunque tanto los mamíferos como los parásitos producen DHFR, la actividad inhibidora del cicloguanil es específica de la DHFR parasitaria. Esta enzima es un componente crítico del ciclo del ácido fólico. La inhibición de DHFR evita que el parásito recicle el dihidrofolato a tetrahidrofolato (THF). El THF es necesario para la síntesis de ADN, la síntesis de aminoácidos y la metilación; por tanto, la inhibición de DHFR detiene estos procesos. [15]
Proguanil muestra sinergismo cuando se usa en combinación con el antipalúdico atovacuona. Este mecanismo de acción difiere de cuando se utilizó proguanil como agente singular. En este caso, no se cree que funcione como inhibidor de la DHFR. Se ha demostrado que la adición de proguanil reduce la resistencia a la atovacuona y aumenta la capacidad de la atovacuona para desencadenar una cascada apoptótica mitocondrial. [16] Esto se conoce comúnmente como "colapso del potencial de membrana mitocondrial". [17] Proguanil reduce la concentración efectiva de atovacuona necesaria para aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial. [18]
