Un antagonista del receptor de colecistoquinina es un tipo específico de antagonista del receptor que bloquea los sitios receptores de la hormona peptídica colecistoquinina ( CCK ).
Actualmente se conocen dos subtipos de este receptor, definidos como CCK A y CCK B (también denominados CCK-1 y CCK-2). El receptor CCK A se expresa principalmente en el intestino delgado y está implicado en la regulación de la secreción enzimática por el páncreas, la secreción de ácido gástrico en el estómago, la motilidad intestinal y la señalización de saciedad (plenitud). El receptor CCK B se expresa principalmente en el sistema nervioso central y tiene funciones relacionadas con la ansiedad y la percepción del dolor. [1] Por tanto, los antagonistas de los receptores CCK pueden tener múltiples funciones tanto en el intestino como en el cerebro.
El antagonista más conocido del receptor CCK es el antagonista no selectivo proglumida , que bloquea tanto los receptores CCK A como CCK B , y fue desarrollado originalmente para el tratamiento de las úlceras de estómago. Esta acción se deriva de su bloqueo del receptor CCK A en el intestino y la consiguiente reducción de la secreción de ácido gástrico, sin embargo, se encontró un efecto secundario de la proglumida, a saber, que aumenta los efectos analgésicos de los analgésicos opiáceos y disminuye el desarrollo de tolerancia. Posteriormente se descubrió que esto era resultado de su bloqueo de los receptores CCK B en el cerebro.
Desde entonces se han desarrollado nuevos fármacos que son selectivos para uno u otro de los receptores CCK. Se han desarrollado antagonistas selectivos del receptor CCK A, como la lorglumida y la devazepida, tanto por sus efectos antiulcerosos como por su potencial capacidad para limitar el desarrollo de cánceres gastrointestinales, como el cáncer de colon. [2]
Sin embargo, el principal objetivo de la investigación sobre antagonistas del receptor CCK se ha centrado en el desarrollo de antagonistas selectivos del receptor CCK B como nuevos medicamentos que se han investigado principalmente para el tratamiento de la ansiedad y los ataques de pánico, así como para otras funciones como los efectos analgésicos. Los primeros antagonistas selectivos del receptor CCK B fueron moléculas peptídicas modificadas como CI-988 y CI-1015, más estable metabólicamente; sin embargo, estos tenían la desventaja de que solo se podían administrar mediante inyección y se descomponían rápidamente dentro del cuerpo, lo que conducía a una vida media corta y una utilidad limitada. Desde entonces se han desarrollado antagonistas no peptídicos del receptor CCK B, como L-365,260, L-369,293, YF-476, RP-69758, LY-288,513, PD-145,942 y el agonista inverso del receptor CCK B L-740,093 [3] , y si bien todos los fármacos desarrollados hasta ahora han sufrido una biodisponibilidad limitada u otros problemas que han obstaculizado su desarrollo clínico, la investigación en esta área continúa. [4]
Los receptores CCK A también se expresan en el cerebro hasta cierto punto, y también se encontró que IQM-95333, un antagonista selectivo para esta población de receptores CCK A , reducía la ansiedad en modelos animales. [5] Por el contrario, la inhibición de los receptores CCK B en el intestino produce una inhibición similar de la secreción de ácido gástrico y enzimas pepsinógenas como la que se observa con la inhibición de los receptores CCK A , [6] lo que sugiere que si bien los receptores CCK A y CCK B comprenden dos familias estructuralmente distintas que se unen a diferentes ligandos y se expresan principalmente en diferentes tejidos, producen efectos similares, y la distinción entre sus acciones gastrointestinales y ansiolíticas depende principalmente de dónde se expresan en el cuerpo.