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PTPRC

La proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo C, también conocida como PTPRC es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen PTPRC . [5] PTPRC también se conoce como antígeno CD45 (CD significa grupo de diferenciación ), que originalmente se llamaba antígeno común leucocitario ( LCA ). [6]

Función

El producto proteico de este gen, mejor conocido como CD45, es miembro de la familia de la proteína tirosina fosfatasa (PTP). Las PTP son moléculas de señalización que regulan una variedad de procesos celulares, incluido el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. CD45 contiene un dominio extracelular, un único segmento transmembrana y dos dominios catalíticos intracitoplasmáticos en tándem y, por lo tanto, pertenece a la familia PTP de tipo receptor . [ cita necesaria ]

CD45 es una proteína transmembrana de tipo I que está presente en varias isoformas en todas las células hematopoyéticas diferenciadas (excepto eritrocitos y células plasmáticas ). [7] Se ha demostrado que CD45 es un regulador esencial de la señalización del receptor de antígenos de células T y B. Funciona mediante interacción directa con componentes de los complejos de receptor de antígeno a través de su dominio extracelular (una forma de coestimulación ) o activando varias quinasas de la familia Src necesarias para la señalización del receptor de antígeno a través de su dominio citoplasmático. CD45 también suprime las JAK quinasas y, por lo tanto, funciona como un regulador negativo de la señalización del receptor de citoquinas . [ cita necesaria ]

Se han informado muchas variantes de transcripciones empalmadas alternativamente de este gen, que codifican distintas isoformas. [6] Los anticuerpos contra las diferentes isoformas de CD45 se utilizan en inmunohistoquímica de rutina para diferenciar entre tipos de células inmunes, así como para diferenciar entre secciones histológicas de linfomas y carcinomas . [8]

Isoformas

La familia de proteínas CD45 consta de varios miembros que son todos productos de un único gen complejo. Este gen contiene 34 exones , que producen una proteína masiva con dominios extracelulares y citoplasmáticos que son inusualmente grandes. Los exones 4, 5 y 6 (correspondientes a las regiones proteicas A, B y C) se empalman alternativamente para generar hasta ocho productos proteicos diferentes con combinaciones de cero, uno, dos o los tres exones. [9]

El gran dominio extracelular de CD45 está altamente glicosilado y estas ocho isoformas permiten una amplia variación en la estructura de sus cadenas laterales. Las isoformas afectan la región N-terminal de la proteína , que se extiende linealmente desde la célula y lleva las cadenas de glucano unidas en O. [ cita necesaria ]

Las isoformas de CD45 muestran una expresión específica del tipo celular y de la etapa de diferenciación, un patrón que está bastante bien conservado en los mamíferos. [10] Estas isoformas se utilizan a menudo como marcadores que identifican y distinguen entre diferentes tipos de células inmunitarias.

Los linfocitos T vírgenes suelen ser positivos para CD45RA, que incluye sólo la región de la proteína A. Los linfocitos T activados y de memoria expresan CD45RO, la isoforma CD45 más corta, que carece de las tres regiones A, B y C. Esta isoforma más corta facilita la activación de las células T. [ cita necesaria ]

CD45R (también conocido como CD45RABC) contiene los tres exones posibles. Es la proteína más larga y migra a 200 kDa cuando se aísla de las células T. Las células B también expresan CD45R con una glicosilación más intensa, lo que eleva el peso molecular a 220 kDa, de ahí el nombre B220 (isoforma de células B de 220 kDa).

Interacciones

Se ha demostrado que PTPRC interactúa con:

Recientemente se ha demostrado que CD45 interactúa con la proteína UL11 del HCMV . Esta interacción da como resultado la parálisis funcional de las células T. [18] Además, se demostró que CD45 es el objetivo de la proteína E3/49K del adenovirus 19a de la especie D para inhibir la activación de las células NK y T. [19]

Importancia clínica

CD45 es una proteína panleucocitaria con actividad tirosina fosfatasa implicada en la regulación de la transducción de señales en la hematopoyesis. CD45 no se colocaliza con balsas lipídicas en células hematopoyéticas no transformadas humanas y murinas, pero la posición de CD45 dentro de las balsas lipídicas se modifica durante su transformación oncogénica en leucemia mieloide aguda . CD45 se colocaliza con balsas lipídicas en las células de AML, lo que contribuye a una intensidad elevada de la señal de GM-CSF implicada en la proliferación de células leucémicas. [ cita necesaria ]

Se han propuesto terapias para el cáncer de sangre, incluida la leucemia mieloide aguda, basadas en el concepto de modificar genéticamente el CD45 de las células sanas, entre otros marcadores celulares, para que sean inmunes a un tratamiento que mata todas las células CD45 normales, incluidas las cancerosas. [20] Existe un conjugado anticuerpo-fármaco que mata específicamente células con CD45 inalterado, y se han desarrollado células "protegidas" con CD45 modificado que evaden esto. [20] Los trasplantes de células madre sanguíneas se utilizarían para reemplazar las células sanguíneas sanas originales con células madre modificadas, y luego se aplicaría el tratamiento. [20]

Utilizar como marcador congénico.

Hay dos alelos identificables de CD45 en ratones: CD45.1 (históricamente Ly5.1) y CD45.2 (históricamente Ly5.2). [21] Se cree que estos dos tipos de CD45 son funcionalmente idénticos. Como tales, se utilizan habitualmente en investigaciones científicas para permitir la identificación de células. Por ejemplo, los leucocitos pueden transferirse de un ratón donante CD45.1 a un ratón huésped CD45.2 y pueden identificarse posteriormente debido a su expresión de CD45.1. Esta técnica también se utiliza habitualmente a la hora de generar quimeras . Un sistema alternativo es el uso de alelos CD90 (Thy1), cuyo sistema CD90.1/CD90.2 se usa de la misma manera que el sistema CD45.1/CD45.2. [ cita necesaria ]

En 2016, se generó un nuevo ratón knock-in en el entorno C57BL/6 que era una cepa congénica perfecta. [22] Este ratón, denominado ratón CD45.1STEM, se diferencia de la cepa C57BL/6 por un único par de bases, lo que da como resultado un único cambio de aminoácido que confiere la diferencia en la reactividad de los anticuerpos anti-CD45.1 y anti-CD45. 2 anticuerpos. Esta cepa fue diseñada para ensayos competitivos de trasplante de médula ósea y demostró una equivalencia perfecta, a diferencia del estándar anterior, el ratón "SJL", más formalmente conocido como Pep Boy. [23]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026395 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kaplan R, Morse B, Huebner K, Croce C, Howk R, Ravera M, et al. (Septiembre de 1990). "La clonación de tres tirosina fosfatasas humanas revela una familia multigénica de proteínas tirosina fosfatasas ligadas a receptores expresadas en el cerebro". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (18): 7000–4. Código Bib : 1990PNAS...87.7000K. doi : 10.1073/pnas.87.18.7000 . PMC 54670 . PMID  2169617. 
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  7. ^ Holmes N (febrero de 2006). "CD45: aún no todo está claro". Inmunología . 117 (2): 145–55. doi :10.1111/j.1365-2567.2005.02265.x. PMC 1782222 . PMID  16423050. 
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  9. ^ "Mini-revisión: caracterización e isoformas de CD45". Laboratorios Bio-Rad, Inc.
  10. ^ Hermiston ML, Xu Z, Weiss A (2003). "CD45: un regulador crítico de los umbrales de señalización en las células inmunes". Revista Anual de Inmunología . 21 : 107–37. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.140946. PMID  12414720.
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Bibliografía

enlaces externos