El antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA1) es una proteína viral dimérica multifuncional asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB). [1] Es la única proteína del VEB que se encuentra en todas las neoplasias malignas relacionadas con el VEB. [2] [3] Es importante para establecer y mantener el estado alterado que adoptan las células cuando se infectan con EBV. [2] EBNA1 tiene una secuencia repetida de glicina - alanina que separa la proteína en dominios amino y carboxi terminales . [3] Esta secuencia también parece estabilizar la proteína, previniendo la degradación proteasomal , además de alterar el procesamiento del antígeno y la presentación del antígeno restringido al MHC de clase I. De este modo, esto inhibe la respuesta de las células T citotóxicas restringidas en CD8 contra las células infectadas por virus. [4] EBNA1 se expresa a partir del promotor Qp durante todos los programas de latencia. [3] Es la única proteína viral expresada en el programa de latencia I. [1] [4]
EBNA1 es parte integral de muchas funciones del EBV, incluida la regulación genética , la replicación extracromosómica y el mantenimiento del genoma episomal del EBV mediante la regulación positiva y negativa de los promotores virales. [2] [5] Los estudios muestran que la fosforilación de diez sitios específicos en EBNA1 regula estas funciones. Cuando no se produce la fosforilación, las actividades de replicación y transcripción de la proteína disminuyen significativamente. [2] EBNA1 se une a sitios específicos de secuencia en el origen de replicación viral ( oriP ) dentro del episoma viral . El oriP tiene cuatro sitios de unión de EBNA1 (llamados Simetría de Diada; DS) donde se inicia la replicación, así como un segmento de repetición de 20 sitios (llamado Familia de Repeticiones; FR). [6] La capacidad de unión específica de EBNA1, así como su capacidad para unir el ADN del VEB al ADN cromosómico, [7] permite a EBNA1 mediar en la replicación y partición del episoma durante la división de la célula huésped. [3] [4] EBNA1 también interactúa con algunos promotores virales a través de varios mecanismos, [5] contribuyendo aún más a la regulación transcripcional del propio EBNA1, así como de otros EBNA (2 y 3) y de la proteína de membrana latente 1 del VEB (LMP1). [3]
Aunque EBNA1 es una proteína bien caracterizada, su papel en la oncogénesis está menos definido. Se expresa constantemente en tumores asociados al EBV . [1] EBNA1 es el único gen codificante de proteínas latente identificado que expresa consistentemente en las células del linfoma de Burkitt [6] y se cree que contribuye a las neoplasias malignas del VEB a través de la expresión dirigida a las células B. Esta expresión tiene la capacidad de producir linfomas de células B en ratones transgénicos y contribuir a la supervivencia del linfoma de Burkitt in vitro. [3] EBNA1 puede regular genes celulares durante la fase de latencia del EBV y, por lo tanto, regular los tumores asociados al EBV. [5] Algunos estudios sugieren que es posible que EBNA1 pueda estar involucrado en la función de mantenimiento en los tumores. [6] Los ratones transgénicos que expresan EBNA1 en líneas de células B mostraron una predisposición a desarrollar linfoma de células B, lo que demuestra que EBNA1 es un oncogén viral y que probablemente desempeña un papel en la neoplasia de células B. [8] Los datos también muestran que, aunque desempeña un papel en la replicación extracromosómica, EBNA1 también aumenta el crecimiento de las células B, [1] ayudando así en la formación de tumores malignos. La transferencia adoptiva ex vivo de células T específicas de EBNA-1 es una opción terapéutica factible y bien tolerada; sin embargo, para una eficacia óptima, los protocolos de expansión deben utilizar secuencias antigénicas de cepas de EBV relevantes. [10]
EBNA1 se ha relacionado con la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) en células de carcinoma nasofaríngeo . [11] El vínculo se ha asociado con la vía TGF-β1 / miR-200 / ZEB .