La angiostatina es una proteína natural que se encuentra en varias especies animales, incluidos los humanos. Es un inhibidor endógeno de la angiogénesis (es decir, bloquea el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ). Se han realizado ensayos clínicos para su uso en terapias contra el cáncer. [1]
La angiostatina es un fragmento de 38 kDa de una proteína más grande, la plasmina (que a su vez es un fragmento del plasminógeno ), que encierra de tres a cinco módulos kringle contiguos . Cada módulo contiene dos láminas beta pequeñas y tres enlaces disulfuro . [2] [3]
Existen cuatro variantes estructurales diferentes de la angiostatina que difieren en la combinación de dominios kringle: K1-3, K1-4, K1-5, K1-4 con un fragmento de K-5. Cada dominio kringle aporta un elemento diferente de inhibición a la citocina. Estudios recientes realizados con angiostatina recombinante han demostrado, sin embargo, que K1-3 es fundamental en la naturaleza inhibidora de la angiostatina. [4]
La K1-3 forma la “estructura triangular en forma de cuenco” de la angiostatina. [5] Esta estructura se estabiliza mediante interacciones entre los péptidos inter-kringle y los kringles, aunque los dominios kringle no interactúan directamente entre sí. La angiostatina se divide efectivamente en dos lados. El sitio activo de K1 se encuentra en un lado, mientras que los sitios activos de K2 y K3 se encuentran en el otro. Se plantea la hipótesis de que esto da como resultado las dos funciones diferentes de la angiostatina. Se cree que el lado K1 es el principal responsable de la inhibición de la proliferación celular, mientras que se cree que los lados K2-K3 son los principales responsables de la inhibición de la migración celular. [5]
La angiostatina se produce, por ejemplo, por escisión autoproteolítica del plasminógeno, que implica la reducción del enlace disulfuro extracelular por la fosfoglicerato quinasa . Además, la angiostatina puede escindirse del plasminógeno por diferentes metaloproteinasas (MMP), la elastasa , el antígeno prostático específico (PSA), la serina proteasa de 13 KD o la endopeptidasa de 24 KD . [ ¿Cuáles? ]
Se sabe que la angiostatina se une a muchas proteínas, especialmente a la angiomotina y a la ATP sintasa de la superficie de las células endoteliales, pero también a las integrinas , la anexina II, el receptor C-met, el proteoglicano NG2 , el activador del plasminógeno de tipo tisular, los proteoglicanos de sulfato de condroitina y el CD26. Además, fragmentos más pequeños de angiostatina pueden unirse a varias otras proteínas. Todavía existe una considerable incertidumbre sobre su mecanismo de acción, pero parece implicar la inhibición de la migración de células endoteliales, [6] la proliferación y la inducción de la apoptosis . Se ha propuesto que la actividad de la angiostatina está relacionada, entre otras cosas, con el acoplamiento de sus propiedades mecánicas y redox. [7]
Aunque los mecanismos de acción exactos de la angiostatina no se han entendido completamente todavía, hay tres mecanismos de acción propuestos. El primer mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina se une a la F1-FoATP sintasa que se encuentra tanto en las mitocondrias como en la membrana celular de las células epiteliales, lo que no solo inhibe la producción de ATP en las células tumorales sino que también inhibe la capacidad de la célula para mantener el pH ácido de las células tumorales. Esta incapacidad para regular el pH intracelular puede iniciar la apoptosis. [8] Otro mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina es capaz de reducir la migración de células epiteliales al unirse a las integrinas avB3. [5] Sin embargo, los estudios han demostrado que las integrinas avB3 no son críticamente esenciales para la angiogénesis, por lo que se requiere más investigación para determinar cómo la inhibición de las integrinas avB3 inhibe la migración de células epiteliales. [9] Otro mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina se une a la angiomotina (AMOT) y activa la quinasa de adhesión focal (FAK). Se ha demostrado que la FAK promueve la inhibición de la proliferación y la migración celular, pero la falta de conocimiento sobre cómo funcionan la angiostatina y la angiomotina hace necesario realizar más investigaciones. [5]