La anabasina (3,4,5,6-tetrahidro-2,3′-bipiridina) es una toxina alcaloide producida por los gusanos Nemertines y las hormigas Aphaenogaster . [1] Es estructuralmente similar a la nicotina y la anabasina . [2] De manera similar, se ha demostrado que actúa como agonista en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico . [2]
La forma iminio de la anabaseína se une a la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina tanto en el sistema nervioso periférico como en el sistema nervioso central . Sin embargo, existe una mayor afinidad de unión por los receptores en el cerebro con una subunidad α7, así como por los receptores del músculo esquelético. [3] La unión provoca la despolarización de las neuronas e induce la liberación de dopamina y noradrenalina . [2]
La anabaseína causa parálisis en crustáceos e insectos , pero no en vertebrados , presumiblemente al actuar como agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina neuromusculares periféricos. [2]
La molécula de anabaseína consiste en un anillo de tetrahidropiridina no aromático conectado al tercer carbono de un anillo de 3- piridilos . Puede existir en tres formas a pH fisiológico: una estructura de cetona , imina o iminio . [2] Debido a la conjugación entre la imina y el anillo de 3-piridilos, la anabaseína existe como una molécula casi coplanar.
Spath y Mamoli sintetizaron por primera vez anabaseína en 1936. [4] Los investigadores hicieron reaccionar anhídrido benzoico con δ- valerolactama para producir N -benzoilpiperidona. Luego, la N -benzoilpiperidona se hace reaccionar con éster etílico de ácido nicotínico para producir α-nicotinoil- N -benzoil-2-piperidona. Luego, este producto se descarboxila , sufre un cierre de anillo y una hidrólisis de amida para formar anabaseína.
Desde entonces, Bloom, [5] Zoltewicz, [6] Smith, [7] y Villemin han desarrollado estrategias sintéticas adicionales . [8]
Debido a la unión poco específica de la anabaseína a los receptores nicotínicos de acetilcolina, la molécula fue descartada en gran medida como una herramienta útil en la investigación o la medicina. Sin embargo, se han identificado derivados de la anabaseína con un perfil de unión α7 más selectivo. Uno de estos derivados ( GTS-21 , 3-(2,4-dimetoxibencilideno)-anabaseína) se ha estudiado como un fármaco candidato para los déficits cognitivos y de memoria, particularmente asociados con la esquizofrenia ; se ha estudiado en ensayos clínicos de fase II sin progresión a la fase III. [9] Además, la modificación del núcleo de piridina de la anabaseína condujo a la obtención de nuevos derivados dotados de selectividad funcional y de unión para el subtipo de receptor nicotínico de acetilcolina α3β4. [10]
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