El amitraz (código de desarrollo BTS27419 ) es un acaricida e insecticida no sistémico [1] y también se ha descrito como escabicida . Fue sintetizado por primera vez por Boots Co. en Inglaterra en 1969. [2] Se ha descubierto que el amitraz tiene un efecto repelente de insectos, funciona como insecticida y también como sinergista de pesticidas . [3] Su eficacia se remonta a la actividad agonista alfa-adrenérgica , la interacción con los receptores de octopamina del sistema nervioso central y la inhibición de las monoaminooxidasas y la síntesis de prostaglandinas . [4] Por lo tanto, conduce a la sobreexcitación y, en consecuencia, a la parálisis y la muerte de los insectos. Debido a que el amitraz es menos dañino para los mamíferos, el amitraz es, entre muchos otros usos, mejor conocido como insecticida contra la infestación de perros por ácaros o garrapatas. [1] También se utiliza ampliamente en la industria apícola como control del ácaro Varroa destructor , aunque hay informes recientes de resistencia (debida al uso excesivo y al uso no indicado en la etiqueta). [ cita requerida ]
El amitraz es particularmente eficaz contra los ácaros , [5] pero se utiliza como pesticida en muchos campos diferentes. Por lo tanto, el amitraz está disponible en muchas formas diferentes, como un polvo humectable, un concentrado emulsionable, un concentrado/líquido soluble y un collar impregnado (para perros). [6] Se caracteriza por ser un repelente de insectos, insecticida y sinergista de pesticidas . Estas son las propiedades que lo hacen especialmente útil como pesticida : [4]
Estos se pueden rastrear hasta los mecanismos de acción, que conducen a un amplio campo de efectos, que incluyen letalidad directa , efectos conductuales excitantes-repelentes y quimioesterilización para las especies objetivo. [7] Además, generalmente causa poco daño a las especies no objetivo, lo cual es una de las ventajas del amitraz. Además, el amitraz es especialmente eficaz contra insectos como los ácaros y las garrapatas en sus formas juveniles y resistentes. [7] Para fines agrícolas, el amitraz se utiliza principalmente para controlar la psila de la pera ( Cacopsylla pyricola ) en los cultivos de pera de Oregón y las moscas blancas y los ácaros en los cultivos de algodón o pera. [6] También se aplica a frutas de pepita, cítricos, algodón, frutas de hueso, frutas de arbusto, fresas, lúpulo, cucurbitáceas, berenjenas, pimientos, tomates y plantas ornamentales para controlar todas las etapas de ácaros tetraníquidos y eriófidos, chupones de pera, cochinillas, cochinillas , moscas blancas , pulgones y huevos y larvas de primer estadio de lepidópteros . [1] Para aplicar amitraz, se pueden utilizar varias técnicas, como un chorro de aire y una pulverización concentrada para las peras o mediante un brazo de tierra y una aeronave para el algodón. [8] Las diferencias territoriales en el uso de amitraz dependen de las especies de ácaros que infestan los cultivos/árboles/etc., la práctica local y el número y tamaño de los perales. Una infestación, por ejemplo, por Tetranychus spp. requiere tasas más altas de amitraz. Teniendo en cuenta esos factores, los volúmenes de aplicación de amitraz se han estandarizado en términos de concentración máxima de pulverización y en la tasa de amitraz por hectárea. [6]
Además de su aplicación como pesticida en plantas, el amitraz también se utiliza como ectoparasiticida animal en ganado vacuno, cabras, ovejas, cerdos y perros. [1] En estas aplicaciones, se aplica exclusivamente de forma externa. [9] Alcanza una eficacia especial contra los ácaros (en primer lugar Demodex canis ), pero también actúa contra piojos , moscas y todas las etapas de desarrollo de las garrapatas . [1] [9] [10] En combinación con agentes adicionales también se puede utilizar contra la infestación por pulgas. [9] [10] Para el tratamiento de perros, el amitraz está disponible como collar o como solución en aerosol o de lavado y tiene un efecto inmediato contra la infestación por garrapatas, así como un efecto preventivo. En algunos países, las emulsiones de amitraz también se aplican para tratar la demodicosis de gatos o perros, una infestación excesiva de ácaros de la familia Demodicidae. [9] [10] Para el tratamiento de ganado vacuno, ovino, caprino y porcino, el amitraz está disponible en forma de solución de lavado o pulverización, para tratar o prevenir infestaciones por ácaros, piojos, moscas y garrapatas. Por lo tanto, se debe rociar a los cerdos y al ganado vacuno y bañar a las ovejas y las cabras. [10] Otras especies animales (por ejemplo, caballos o chihuahuas) no deben tratarse con amitraz porque pueden producirse efectos adversos. [9] [10]
Los efectos adversos en los mamíferos son causados por la actividad agonista alfa-adrenérgica del amitraz. Los síntomas pueden incluir presión arterial y pulso bajos, hipotermia, letargo, ausencia de apetito, vómitos, aumento de azúcar en sangre y problemas digestivos. [9] [10] [11] Además, pueden producirse irritaciones en la piel o las mucosas en perros como respuesta a un collar que contenga amitraz. Esto puede provocar picazón, eczema, alopecia o conjuntivitis . [9] [11]
En 2006, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos ( USEPA ) reevaluó la clasificación del amitraz a un descriptor no cuantificable de "Evidencia sugestiva de carcinogenicidad ", y en 2013 determinó que la cuantificación del riesgo utilizando un enfoque no lineal para el amitraz dará cuenta adecuadamente de toda la toxicidad crónica, incluida la carcinogenicidad, que podría resultar de la exposición al amitraz y sus metabolitos. [12] La exposición accidental de los hombres a mayores cantidades de amitraz puede provocar la muerte debido a insuficiencia respiratoria, principalmente después de la ingestión oral o inhalación. En Turquía durante 1989, se han detectado 41 casos de intoxicaciones mortales por amitraz. [13] La dosis tóxica observada en aproximadamente el 50% de estos pacientes ha sido de 0,3 g a 1,25 g de formulaciones de amitraz al 12,5% y de 0,5 a 2 g de formulaciones al 20%. Los pacientes restantes tomaron dosis de hasta 10 g. [3] Otros síntomas que aparecen con frecuencia después de una intoxicación masiva por amitraz son depresión del SNC , depresión respiratoria , miosis , hipotermia , hiperglucemia , pérdida de conciencia, vómitos y bradicardia . [3]
En caso de sobredosis de amitraz en humanos, se puede utilizar atipamezol o yohimbina , que actúan como antagonistas α2, como antídoto. [3] [14] Inicialmente es importante retirar al paciente del área contaminada con amitraz. Cuando se ha inhalado amitraz, el paciente primero debe obtener protección respiratoria. Además, el paciente debe recibir 4 L de oxígeno por minuto. [3] [14] En caso de intoxicación por contacto con la piel, primero se debe quitar la ropa contaminada. Las áreas afectadas deben lavarse con agua. Si los ojos han estado expuestos al amitraz, se debe administrar anestesia y lavar los ojos cuidadosamente. [3] [14] Después de la ingesta oral de amitraz, es importante hacer que el paciente beba aproximadamente 0,3 L de agua para reducir el efecto irritante del amitraz en el esófago. [14] Además, es importante evitar que el paciente vomite tanto como sea posible, para reducir el riesgo de una mayor aspiración de amitraz. [14] Posteriormente, es necesario observar al paciente durante al menos 24 horas para asegurar que los síntomas no vuelvan a aparecer. [3]
Desde su descubrimiento por Boots Co. en 1969, se han desarrollado tres rutas de síntesis principales para el amitraz, que se destacan en términos de facilidad y generalidad. [7]
Ruta 1: 2,4-Xilidina + ortoformiato de trietilo + metilamina (formación de imina/formación de amina): [17]
Una de las primeras plantas de fabricación de amitraz utilizó este esquema de reacción (figura 1). [5] Por lo tanto, las reacciones se han llevado a cabo en un área cerrada, para reciclar los reactivos no utilizados. [5] El primer paso de esta ruta es la reacción de una anilina con ortoformiato de trietilo . En la planta de fabricación nombrada se ha utilizado 2,4-xilidina como anilina . [7] La reacción produce un éster de formimidato intermedio. [5] [7] En el siguiente paso se añade metilamina , que se combina con el éster de formimidato para producir la formamidina deseada. [5] [7] A medida que se forman las formamidinas, el etanol se libera de la reacción química y se recicla. [5] Este es probablemente el método más adecuado para la síntesis de amitraz, porque este segundo paso produce N ′ -2,4-dimetil- N -metilformamidina. Los grupos -NH libres de estas moléculas reaccionan entre sí para producir finalmente amitraz. [5] Los últimos pasos del proceso de fabricación incluyen la cristalización a partir del alcohol isopropílico , el filtrado y el secado. Estos últimos pasos deben ser realizados por personal capacitado, que use ropa protectora completa y un aparato de respiración con presión positiva. [5] [7]
Ruta 2: Formamida sustituida + anilina :
El primer paso de esta ruta de síntesis para una N-arilformamidina como amitraz es la reacción de una formamida sustituida , usualmente una dialquilformamida, con una anilina . [6] Para obtener amitraz se puede utilizar N-metilformamida y clorhidrato de 2,4-dimetilanilina (figura 2). Esta reacción es catalizada por la presencia de haluros de ácido, tales como POCl3 , SOCl2 , COCl2 , o un haluro de arilsulfonilo, como cloruro de p-toluenosulfonilo (figura 2). [7] [18] Esto produce un intermedio, que reacciona aún más mientras es catalizado por ácido p-toluenosulfónico a N, N'-[(metilimino) dimetilidino] di-2,4-xilidina (amitraz). [18] Alternativamente, la anilina en el primer paso puede ser reemplazada por una arilformamida. Además, se puede utilizar la sustitución de la dialquilformamida por una N -alquilpirrolidona para obtener productos del grupo clenpirina a partir de esta reacción. [7]
Ruta 3: arilisocianato + formamida:
Para lograr esta reacción se calienta una mezcla de un arilisocianato adecuado y formamida y se marca mediante el desprendimiento de CO 2 , para producir la formamidina deseada.
Dado que el uso más común del amitraz es como pesticida , es importante considerar que entre los animales y las plantas a menudo ocurren diferentes vías de biotransformación . La mayoría de las especies animales, incluidos los humanos, pueden metabolizar el amitraz rápidamente para formar seis metabolitos durante la biotransformación : N -metil- N ′ -(2,4-xilil)formamida, Form-2'4'xilidina, ácido 4-N-metil-formidoil)amino-meta-tolúico, ácido 4-formamido-meta-tolúico, ácido 4-acetamido-meta-tolúico y ácido 4-amino-meta-tolúico. [19] [20] [21]
En ratas se examinó la vía metabólica (figura 3) después de la administración oral de amitraz marcado con 14 C, que se encontró que se metabolizaba, degradaba y excretaba eficazmente en cuatro de los metabolitos en la orina y seis en las heces. [20] La vía o tasa metabólica no difirió entre los sexos.
Hornish y Nappier (1983) [ cita completa requerida ] detectaron que la vía metabólica después de la administración dérmica sigue la misma ruta de degradación que después de la ingestión oral, porque el compuesto original, N-metil-N'-(2,4-xilil)formamidina y forma-2',4'-xilidida se encontraron en la orina y la sangre también después de la administración dérmica. [20] En humanos, N -metil- N -(2,4-xilil)formamidina, forma-2',4'-xilidida, ácido 4-amino-metatoluico, ácidos 4-acetamido-metatoluico y 4-formamido-metatoluico se reconocieron en la orina también, lo que indica la misma vía metabólica o una similar. [21]
Como se ilustra en la figura 3, el primer paso es una reacción de hidrólisis a N-metil-N'-(2,4-xilil)-formamidina, que ya puede excretarse en la orina pero aún es farmacológicamente activa. [20] [21] Dependiendo de la dosis, la cantidad de este metabolito en la orina puede variar del 4% en dosis bajas al 23%-38% en dosis altas (por ejemplo, en el caso de las ratas: 1-100 mg por kg de peso corporal). [20] Como no se excreta, también puede oxidarse a ácido 4-N-metil-formidoil)amino-meta-toluico, que puede oxidarse aún más a ácido 4-formamido-meta-toluico. [20] La forma-2,4-xilidina se forma directamente por hidrólisis a partir de amitraz o surge de N-metil-N'-(2,4-xilil)formamidina. [21] Durante esta etapa temprana de biotransformación, la N-metil-N'-(2,4-xilil) formamidina y la Forma-2,4-xilidina ya pueden formar conjugados. [20] Pero la ruta principal seguida después de la formación de la Forma-2,4-xilidina es la oxidación al ácido 4-formamido-meta-toluico, que se metaboliza aún más a su conjugado acetilo, ácido 4-acetamido-meta-toluico o ácido 4-amino-meta-toluico. [20] [21] El ácido 4-formamido-meta-toluico y el ácido 4-acetamido-meta-toluico constituyen el 32% de los metabolitos encontrados en la orina y se detectan en cualquier dosis administrada. Por lo tanto, se consideran como dos de los principales metabolitos en la vía del amitraz. [20] La forma-2',4'-xilidida y el ácido 4-amino-metatoluico representan solo el 2% de la excreción total. [20] En los insectos se forman diferentes metabolitos. Se encuentran N-metil-N'-(2,4-xilil)formamidina, forma-2,4-xilidina y ácido 4-amino-metatoluico, pero además también se detectaron varios metabolitos no identificados. [21]
En las plantas, la biotransformación del amitraz se produce muy rápidamente. Los metabolitos predominantes detectados son N-(2,4-dimetilfenil)-N'-metilformamidina (BST 27 271) y 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919). [8]
La N-(2,4-dimetilfenil)-N'-metilformamidina (BST 27 271), la 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919) y la N,N'-bis-dimetilfenilformamidina (BTS 28 037) resultan de la hidrólisis del amitraz. Por lo tanto, la N-(2,4-dimetilfenil)-N'-metilformamidina (BST 27 271) se encuentra en mayores cantidades que la 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919). La N-(2,4-dimetilfenil)-N'-metilformamidina (BST 27 271) puede metabolizarse posteriormente a 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919) o 2,4-dimetilanilina (BTS 24 868). [8]
La N,N'-bis-dimetilfenilformamidina (BTS 28 037) se puede transformar en 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919) o reaccionar directamente con 2,4-dimetilanilina (BTS 24 868), pero aún no se conocen los mecanismos exactos de estas biotransformaciones. [8] Sin embargo, de la 2,4-dimetilanilina (BTS 24 868) y la N,N'-bis-dimetilfenilformamidina (BTS 28 037) se ha contabilizado menos del 1%, lo que las convierte en metabolitos menores en comparación con la N-(2,4-dimetilfenil)-N'-metilformamidina (BST 27 271) y la 2,4-dimetilformanilida (BST 27 919). [8] La Figura 4 muestra la ruta metabólica sugerida del amitraz en las plantas. [8]
Las reacciones de hidrólisis del amitraz dependen en gran medida del pH ambiental. Aunque el amitraz sufre reacciones de hidrólisis a cualquier pH, los estudios de espectrofotometría , HPLC y GC-MS revelaron que ocurren diferencias dependientes del pH, que afectan tanto al tipo de productos de reacción como a la velocidad de reacción. [1] [22] En condiciones básicas (pH>6), el amitraz se metaboliza a 2,4-dimetilfenilformamida. Seguido de hidrólisis a 2,4-dimetilanilina, que también se beneficia de un pH básico. [1] [22] A pH muy ácido (pH<3) se ha observado que la 2,4-dimetilanilina es el principal producto de degradación. En condiciones menos ácidas (pH 3-6) se producen principalmente N-(2,4-dimetilfenil)-N ′ -metilformamidina y ya cantidades de 2,4-dimetilfenilformamida. [1]
El amitraz se utiliza como pesticida . Por lo tanto, la exposición de los seres humanos al amitraz se produce principalmente a través de la inhalación o el contacto dérmico con el compuesto durante su uso o producción. [13] Los efectos tóxicos para los seres humanos tras la ingestión de amitraz incluyen pérdida de conciencia, vómitos, insuficiencia respiratoria, miosis , hipotermia , bradicardia , hiperglucemia y depresión del sistema nervioso central . [4]
La actividad farmacológica del amitraz incluye diferentes mecanismos de acción que provocan efectos tóxicos tanto en humanos como en animales. Muchos de estos efectos y la mayoría de los efectos en humanos son causados por su actividad agonista alfa-adrenérgica . [4] Además, el amitraz inhibe la síntesis de prostaglandinas , interactúa con los receptores de octopamina del sistema nervioso central e inhibe las monoaminooxidasas . [4]
Los estudios realizados en animales revelaron que los daños causados por el envenenamiento con amitraz pueden recuperarse incluso después de la exposición a una dosis potencialmente letal . Esto podría significar que los efectos del amitraz son reversibles o al menos recuperables. [23] Cuando un envenenamiento con amitraz es letal, la muerte se produce por depresión respiratoria. [23]
El amitraz es un agonista central de los receptores alfa-adrenérgicos. [13] Esto significa que estimula selectivamente los receptores alfa adrenérgicos , que son receptores metabotrópicos acoplados a la proteína G, que suelen ser el objetivo de las catecolaminas . La estimulación de estos receptores es en gran medida la razón de los efectos neurotóxicos y preconvulsivos del amitraz. [24] El xileno presente en las formulaciones de amitraz induce además depresión del sistema nervioso central . [4] Los receptores adrenérgicos se pueden dividir en dos subclases, receptores alfa1 y alfa2-adrenérgicos. Para determinar si el amitraz interactúa con la subclase 1 o la subclase 2, se administraron inyecciones subcutáneas de amitraz (0,3–3,0 mg/kg) a ratones. [25] En consecuencia, se produce un retraso dependiente de la dosis del tránsito gastrointestinal en ratones conscientes. Este efecto podría ser antagonizado por agentes bloqueantes alfa2-adrenérgicos, pero la administración de otros antagonistas no redujo el efecto depresor sobre el tránsito gastrointestinal . [25] Por lo tanto, se sugiere que el retraso inducido por amitraz del tránsito gastrointestinal está mediado por receptores alfa2-adrenérgicos postjuncionales y parece no involucrar la activación de receptores β-adrenérgicos, dopaminérgicos , serotoninérgicos , histaminérgicos , colinérgicos , GABAérgicos u opioides . [25] Además de los efectos neurotóxicos, otros efectos clínicos observados en la intoxicación por amitraz están relacionados con la actividad agonista alfa2-adrenérgica. [3] Los receptores adrenérgicos están presentes en muchas células diferentes. La activación de estos receptores por un agonista como amitraz generalmente induce una respuesta simpática . Esto conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca, dilatación de las pupilas, elevación de la presión arterial y enfoque del suministro de sangre y energía en los músculos esqueléticos. [13]
Se cree que el modo de acción del amitraz implica la interacción con el neuromodulador octopamina . [26] Esta interacción es probablemente la razón del aumento de la actividad nerviosa de las garrapatas como respuesta al amitraz. [26] [27] La activación habitual de los receptores puede provocar cambios en la concentración de segundos mensajeros intracelulares como los nucleótidos cíclicos AMP cíclico (cAMP) y GMP cíclico , inositol-1,4,5-trifosfato y Ca 2+ . [28] La influencia en este sistema de transducción de señales puede provocar diversos eventos dependiendo del tipo de célula. [28] Dado que se ha descubierto que el gen codificante del receptor de octopamina se expresa en tasas muy altas en los somas del cerebro de la abeja melífera, se sugiere que está involucrado en el procesamiento de las entradas sensoriales, las salidas motoras antenales y las funciones cerebrales de orden superior. La interacción amitraz- receptor de octopamina restringe estas funciones normales del receptor de octopamina . Por lo tanto, es eficaz como pesticida contra insectos. [26] [28] Sin embargo, puede producirse resistencia contra el amitraz. Una mutación puede dar lugar a una versión funcional del receptor de octopamina , pero con un lado diana del pesticida alterado. [26] Este es probablemente el caso de una cepa de garrapatas brasileña y mexicana muy resistente, que tienen dos sustituciones de nucleótidos en el gen codificante del receptor de octopamina en comparación con las cepas australianas. [26] Una comprensión más cercana de estos mecanismos de resistencia ayudaría a desarrollar herramientas de diagnóstico más rápidas y precisas para detectar la resistencia y dirigir el desarrollo de acaricidas alternativos . [26]
In vitro se ha encontrado un efecto inhibidor de la monoaminooxidasa del amitraz. [13] Las monoaminooxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas y de ese modo forman flavoproteínas e inactivan los neurotransmisores . [29] Sin embargo, in vivo se ha observado que solo a dosis altas de amitraz o su metabolito principal N -2,4-dimetilfenil- N -metil-formamida se produce inhibición de la monoaminooxidasa. [13] En perros se ha observado que después de la administración de tal dosis se produce un aumento de la glucosa plasmática y supresión de la insulina . [13]
Al igual que otras formamidinas, el amitraz inhibe la síntesis de prostaglandina E2 a partir del ácido araquidónico por los microsomas de la vesícula seminal bovina. [30] En una dosis de 5 a 80 mg/kg de peso corporal, administrada por vía intraperitoneal a ratas, el amitraz reduce la fiebre inducida por levaduras y antagoniza la hinchazón de la pata trasera inducida por carragenina. [30] Algunos de los efectos fisiológicos del amitraz probablemente se remontan a esta actividad similar a la aspirina y ocurren debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. [23]
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